IgM-нефропатия на фоне лимфомы Ходжкина: клинический случай и обзор литературы

Введение / Introduction

IgM-нефропатия (IgMН) — сравнительно недавно описанная гломерулопатия, иммунокомплексной природы, первые упоминания о которой относятся к началу семидесятых годов XX века: Putte NB (1978 г.), Cohenetal AH еt al (1978 г.), Bhasinetal HK (1978 г.) [1–3].

Вопрос о самостоятельности данной нозологии, и прежде всего как иммунофлюоресцентного феномена, до сих пор является дискутабельным. Большинство авторов рассматривают IgMН как отдельную нозологическую единицу, в то время как некоторые исследователи относят её (наряду с C1q-нефропатией) к одной из форм болезни минимальных изменений (БМИ) [1][2]. Диагноз IgMН основывается исключительно на данных иммунофлюоресцентного исследования (ИФИ). На сегодняшний день нет единого мнения о достаточном уровне выраженности экспрессии IgM для постановки IgMН (интенсивность свечения IgM следы, 1+, 2+, 3+) [4][5]. Однако наиболее часто в исследованиях в качестве критерия включения используется умеренная экспрессия второго и более порядков (2+ IgM). Также сложности диагностики данной патологии кроются в возможности развития фокально-сегментарных изменений, что делает её похожей на фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), при котором возможно отложение IgM, исключительно в склерозированном сегменте, в то время как при IgMН экспрессия носит диффузный характер.

Судить об эпидемиологии данной гломерулопатии достаточно сложно из-за отсутствия общепризнанных морфологических критериев, достаточно редкой встречаемости, а также неоднозначного отношения к этой проблеме клинических нефрологов и морфологов. Все имеющиеся на сегодняшний день сведения о распространённости основываются на данных, полученных в ходе одноцентровых исследований, в которых частота IgMН колеблется от 2 до 18,5 % [1][2][6].

Этиопатогенез IgMН до конца не изучен. Некоторые исследователи обнаружили повышенный уровень иммунных комплексов (ИК), содержащих IgM, однако не было найдено никаких структурных аномалий в IgM молекулах (как это было показано, например для IgА нефропатии) [4][8]. Ко-экспрессия С3и С1q рядом с IgM в мезангиуме позволяет предполагать роль классического пути активации комплемента запускаемого ИК, с дальнейшим образованием мембраноатакующего комплекса и развитием повреждения. Также предполагается, что неизвестный антиген индуцирует преимущественно IgM ответ. Обсуждается роль патологии мезангиального клиренса [6].

С морфологической точки зрения IgM нефропатии на светооптическом уровне очень неоднородна и может быть представлена минимальными изменениями клубочка, мезангиальной пролиферацией (обычно незначительной или умеренной) и фокально-сегментарными изменениями. Некоторые исследования указывают на возможность развития клеточных полулуний [6][9][10]. Однако в подавляющем числе случаев картина представлена умеренной мезангиальной пролиферацией или минимальными изменениями клубочков [4][11]. Наиболее спорный вариант при световой микроскопии — это фокально-сегментарные изменения клубочков. Поскольку при идиопатическом ФСГС, а также вторичных формах ФСГС достаточно часто можно встретить сегментарную экспрессию IgM, наблюдающуюся исключительно в склерозированных участках капиллярных петель. Это часто встречающийся феномен, который объясняется связыванием IgM с неоэпитопами, образующимися в склерозированных участках под воздействием неиммунных факторов [19]. С другой стороны, некоторые авторы описали трансформацию IgM нефропатии от мезангиальной пролиферации или минимальных изменений до ФСГС при повторных биопсиях [12][13]. На этом основании большинство исследователей исключают фокально-сегментарные изменения из категории IgM нефропатии, даже при наличии диффузного и глобального свечения IgM при ИФИ [6]. Тубулоинтерстициальные изменения являются постоянной находкой при IgMН. Повреждения обычно носят умеренный характер, реже описана тяжёлая канальцевая атрофия, носящая вторичный характер [11][12][14]. Иммунофлюоресцентная микроскопия является ключевым методом в диагностике IgMН. Критерием постановки данного диагноза является диффузный и глобальный характер свечения IgM. Также нередко наблюдается ко-экспрессия С3 и С1q компонентов комплемента в мезангиуме и парамезангиуме (С3>С1q) [11][12][16]. Описаны редкие случаи с сопутствующим (но не доминирующим) отложением IgА, IgG [11][12].

Картина IgMН при электронной микроскопии наименее изучена. Это обусловлено тем, что большинство случаев ограничено рамками светового и ИФ-исследования. На ультраструктурном уровне описаны варианты различной степени мезангиальной пролиферации и экспансии мезангиального матрикса. Характерны гранулярные, короткие линейные электроноплотные депозиты в мезангиуме и парамезангиуме. Нужно отметить, что более ранние исследования указывали на малый объём и низкую плотность депозитов, а в половине случаев, даже при выраженной ИФ IgM (3+), не определялись [4][9]. Однако в последующих работах исследователи выявили выраженные электроноплотные депозиты от 30 до 60 % случаев [20][22]. По мнению этих авторов, данный факт в сочетании с разнообразной клинической и светооптической картиной может служить подтверждением самостоятельности нозологии IgM-нефропатии.

Клиническая картина IgMН достаточно неоднородна. В подавляющем большинстве случаев болеют дети и молодые люди. Некоторые исследователи отмечают преобладание мужчин в структуре заболевания [6]. В клинике превалируют нефротический синдром. По данным других авторов доля изолированной гематурии или гематурии/протеинурии в структуре мочевого синдрома может доходить до 50 % [12]. По данным литературы наличие артериальной гипертензии в начале заболевания для данной патологии не характерно.

Прогноз IgMН в настоящее время чётко не определён. Эта ситуация связана с достаточной редкой встречаемостью, различным сроком установления диагноза, а также неопределённостью диагностических критериев. По данным наиболее крупного и длительного исследования, проведённого в Финляндии, в течении 15 лет наблюдения за пациентами с IgMН, хроническая почечная недостаточность (ХПН) развилась у 35 %, а терминальная ХПН в 23 % случаях [12]. Протеинурия и АГ были неблагоприятными предикторами развития почечной недостаточности [15].

В настоящее время данные по лечению получены только в ходе одноцентровых исследований. В большинстве случаев терапия IgMН начинается с глюкокортикостероидов (ГКС) по схемам принятым для БМИ и ФСГС. У ГКС резистентность достаточно широко варьирует (от 0 до 52 %) [16]. На пероральный курс циклофосфамида отвечают менее 50 % больных [12][17]. Сведений об эффективности ингибиторов кальциневрина ещё меньше. Единичные исследования показывают большую частоту ремиссий при его использовании по сравнению с ГКС [21]. Некоторые авторы считают, что наличие положительной ИФ (по IgM, C1q) при минимальных изменениях является предиктором неблагоприятного течения и резистентности к проводимой терапии [13][21], в то время как другие, рассматривают данные варианты клинически не отличимыми друг от друга [23][24].

Приводим описание случая развития тяжёлого нефротического синдрома на фоне лимфомы Ходжкина, морфологической основой которого явилась болезнь минимальных изменений с диффузным отложением IgM в клубочке.

Описание случая / Case study

Пациент П. 23 года, в начале апреля 2021 г. впервые отметил тянущие боли в поясничной области, отёки голеней. Амбулаторно выявлена протеинурия нефротического уровня (3,3 г/л). В мае пациент был госпитализирован в нефрологическое отделение Ярославской областной клинической больницы (ЯОКБ) с диагнозом нефротический синдром. При осмотре обнаружены выраженные отёки стоп, голеней, одутловатость лица.

Лабораторно при поступлении в крови: эритроциты — 5,15х10¹²/л, гемоглобин — 150 г/л, тромбоциты — 374 х10⁹ /л, лейкоциты — 9,3 х10⁹ /л (палочкоядерные — 6 %, сегментоядерные — 70 %, моноциты — 4 %, лимфоциты — 20 %), СОЭ — 65 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок — 43,4 г/л (альбумины — 32,44 %; глобулины: альфа-1 — 6,78 %; альфа-2 — 28,22 %; бета-2 — 0,32 %; гамма — 12,23 %), креатинин — 2,4 мг%, мочевина — 19,6 ммоль/л, натрий — 137,1 ммоль/л, калий — 4,9 ммоль/л, кальций — 2,18 ммоль/л, АСТ — 0,26 Мккат/л, АЛТ — 0,26 Мккат/л, общий холестерин — 6,9 ммоль/л, глюкоза крови — 3,9 ммоль/л. Общий анализ мочи: удельный вес — 1027, белок — 34,0 г/л, лейкоциты — 6–14 в п/зр, эритроциты — 0–1 в/з. Суточная протеинурия — 16,83 г. НBsAg (-), HCV (-), HIV (-), RW (-). ANCA (-), ADNA (-). Тест на волчаночный антикоагулянт — отрицательный. УЗИ почек: почки правая 12,8х5,2 см (паренхима 19–20 мм), левая 13,8х5,2 см (паренхима 19–20 мм), сниженной эхогенности. ЧЛС не расширена, конкрементов нет.

С целью морфологической верификации диагноза выполнена диагностическая нефробиопсия. Светооптическое исследование. В нефробиоптате представлены корковый и мозговой слои ткани почки; 40 клубочков из них полностью склерозированы 3 (8 %) клубочка. Клубочки значительно увеличены, с одноконтурной капиллярной стенкой, с фокальным сегментарным минимальным расширением мезангиального пространства за счёт матрикса, без признаков мезангиальной и эндокапиллярной гиперклеточности, сегментарного склероза и формирования полулуний. Гломерулярная базальная мембрана не утолщена, равномерно импрегнирована солями серебра. Диффузное острое повреждение эпителия канальцев в виде утраты щёточной каймы, уплощения и дегенерации клеток. Единичные цилиндры представлены непатологическим и патологическим белком. Признаков атрофии канальцев и интерстициального фиброза нет. Стенки артериол, мелких и средних артерий без патологических изменений. Иммунофлюоресцентное исследование выполнено на парафиновых срезах прямым методом с использованием FITC-антител IgA, IgM, IgG, C3, C1q, фибрину, лёгким цепям, kappa и lambda. Диффузная мезангиальная экспрессия IgM 2–3+, kappa 1–2+, lambda 1–2+.

Заключение: гистологическая картина умеренной гломеруломегалии с мезангиальными депозитами IgM с диффузным острым канальцевым некрозом, без тубулоинетрстициального фиброза и артериосклероза, полный склероз 8 % клубочков.

С 30.05.2022 г. начато лечение преднизолоном 3 г внутривенно в пульсовом режиме в течении 3-х дней с дальнейшим переходом на пероральный приём в дозе 60 мг/сут. Во время первой госпитализации у больного развился панкреатит. После купирования острого процесса пациент был выписан на амбулаторное лечение. С 29.08.2022 г. по 05.09.2022 г. повторная госпитализация в нефрологическое отделение. Клинически сохранялся выраженный отёчный синдром. Уровень суточной протеинурии оставался на прежнем уровне (17,3 г). Отмечены нормализация уровня азотемии (креатинин 103 мкмоль/л), развитие анемии (Hb 87 г/л). Сохранялось высокое СОЭ — 78 мм/ч. Тромбоцитоз (566 х10⁹ /л) и лейкоцитоз (15,09 х10⁹ /л) рассматривались в рамках кортикостероидной терапии. Через 3,5 месяца терапии был диагностирован стероидорезистентный нефротический синдром. 12.09.2022 г. проведено первое пульсовое введение циклофосфана (1 гр.), начато снижение дозы преднизолона (5 мг/нед.). Следующий пульс назначен на 08.10.2022 г. Однако с 29.09.2022 г. состояние пациента резко ухудшилось, появились слабость, лихорадка до 39Сº. 18.10.2013 г. госпитализирован в нефрологическое отделение ЯОКБ, где при осмотре выявлены увеличенные шейные и надключичные лимфатические узлы. По РКТ органов грудной клетки лимфоаденопатия средостения. 23.10.2022 г. выполнена диагностическая биопсия надключичного лимфатического узла. Материал проконсультирован в Гематологическом научном центре РАМН. Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип соответствует лимфоме Ходжкина, вариант нодулярного склероза, NS II типа, CD 20+, EBV-, со слабо выраженной эозинофильной реакцией. Для дальнейшего лечения пациент переведён в гематологическое отделение ЯОКБ. С 18.11.2022 г. начато лечение по схеме BEACOPP 14. К 18.10.2022 г. проведено 5 курсов химиотерапии, достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия. Отмечена прибавка массы тела, нормализация СОЭ (12–15 мм/ч), более 4-х месяцев не фиксировалось повышение температуры тела. Надключичные лимфоузлы и узлы средостения уменьшились до нормальных размеров. Одновременно происходил регресс нефротического синдрома. За время лечения была отмечена выраженная положительная динамика потери белка (5,8–4,6–3,2–1,1 г/сутки). Нормализовались биохимические показатели крови (общий белок 52-60-68 г/л, альбумин 26-32-36 г/л). Функция почек оставалась стабильной (креатин крови 80-90-74 мкмоль/л). На момент окончания химиотерапии суточная потеря констатирована полная ремиссию нефротического синдрома. В настоящее время пациент находится под наблюдением гематологов и нефрологов ЯОКБ.

Обсуждение / Discussion

При обсуждении хочется отметить, что в начале заболевания лимфотические узлы пальпаторно не определялись. В общем анализе крови несколько смущала величина СОЭ, которая, как известно, может быть резко ускоренным при БМИ и нарастает пропорционально уровню протеинурии. Однако уровни более 70 мм/ч не часто встречаются при первичных гломерулонефритах. Нефротический синдром стал показанием для проведения диагностической нефробиопсии. В нашем случае светооптический вариант был представлен минимальными изменениями. Уровень экспрессии IgM 2–3+, её глобальный и изолированный характер, а также отсутствие фокально-сегментарных изменений позволило достаточно уверенно говорить о наличие IgMН (по крайней мере в рамках критериев, приведённых выше).

С учётом результатов морфологического исследования была начата патогенетическая терапия по схемам, рекомендованным для БМИ и первичного ФСГС. Через четыре месяца лечения была констатирована стероидная резистентность. А через два месяца после пульсового введения циклофосфана был выставлен диагноз лимфогранулематоза.

Термин паранеопластический синдром нами не был использован, поскольку критериев для постановки данного диагноза у нас нет. Однако о взаимосвязи, основанной только на временном факторе, гломерулопатии и лимфогранулематоза можно говорить с некоторой долей вероятности. По данным литературы сочетание БМИ и лимфомы Ходжкина не является редкостью. Вместе с амилоидозом, минимальные изменения составляют основную часть нефропатий при лимфогранулематозе (БМИ 42 %, амилоидоз 37 %) [26][27]. Также описаны и другие варианты поражения почек при этом заболевании, такие как экстракапиллярный гломерулонефрит, нефрит с антителами к базальной мембране клубочков, мембранозная нефропатия, ФСГС [27]. По результатам анализа доступной нам литературы был выявлен всего лишь один случай сочетания лимфомы Ходжкина с нефротическим синдромом минимальных изменений и позитивной иммунофлюоресценцией по IgM [25], а также один случай отложения IgM в клубочке при острой почечной недостаточности у пациента с неходжкинской лимфомой [26]. Данный клинический пример при всей своей уникальности, интересен ещё и тем, что поднимает наиболее спорный вопрос IgM-нефропатии — вопрос о самостоятельности данной нозологии. По нашему мнению, описанный выше случай развития IgMН при лимфоме Ходжкина, может говорить о IgMН, если не как о варианте БМИ, то по крайней мере указывать на наличие родственных патогенетических механизмов у этих морфологических форм.

Заключение / Conclusion

IgM-нефропатия, являясь достаточно редкой и спорной патологией, привлекает внимание как морфологов, так и клиницистов. Вопросы этиопатогенеза, эпидемиологии и лечения в настоящее время изучены недостаточно. Несмотря на разнообразные морфологические проявления при световой микроскопии, решающим в диагностике этого заболевания является иммунофлюоресцентное исследование. IgM-нефропатия, обладая общими клинико-морфологическими признаками с БМИ и ФСГС, имеет свои уникальные особенности. В настоящее время имеется потребность в согласовании диагностических критериев IgMН, при этом уточнение патогенетических механизмов развития данной патологии поможет прояснить её «место» среди первичных гломерулопатий.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Шорманов И. С. — концепция и дизайн исследования; Жигалов С. А. — сбор и обработка материала; Соловьев А. С. — анализ релевантных научных публикаций по теме исследования; Бажина О. В. — разработка методологии исследования, оформление рукописи; Горохов И. А. — оформление рукописи, разработка методологии исследования.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation

All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Shormanov I. S. — concept and design of the study; Zhigalov S. A. — collection and processing of material; Solovyov A. S. — analysis of relevant scientific publications on the research topic; Bazhina O. V. — development of research methodology, manuscript design; Gorokhov I. A. — manuscript design, development of research methodology.

Financing

The work was carried out without sponsorship.