Глимфатическая система у пациентов с рассеянным склерозом

Введение / Introduction

Глимфатическая система — это относительно новая, но уже революционная концепция в нейробиологии, которая открывает новые горизонты в понимании механизмов очистки и регуляции головного мозга. Она представляет собой уникальную микроскопическую дренажную систему, которая работает как «мусорщик», выносящий из центральной нервной системы (ЦНС) отходы метаболизма и растворимые белки через периваскулярные туннели, образованные астроглиальными клетками [1][2].

Учёные долгое время утверждали об отсутствии лимфатической системы в ЦНС. Но в 1914 году Lewis H. провёл и опубликовал данные исследования про альтернативный механизм оттока спинномозговой жидкости (СМЖ). Он ввёл берлинскую лазурь в субарахноидальное пространство и заметил, что пигмент откладывается в лимфатической системе, а именно в шейных лимфатических узлах. Повторить эксперименты в дальнейшем не получалось и изучение системы замерло практически на сто лет [3].

Первое описание глимфатической системы было опубликовано совсем недавно, в 2012 году, датским нейробиологом Nedergaard M. В основу названия легло признание зависимости системы от глиальных клеток и сходство её функций с периферической лимфатической системой [4]. Метод исследования был схож с тем, что использовал Lewis H. — в СМЖ мышей in vivo был введён флуоресцентный краситель и отслежен его отток. Сложность раннего открытия этой системы заключалась в том, что периартериальные пространства, по которым идёт отток, отсутствуют в фиксированной ткани, они теряются после гибели организма и фиксации препарата. Периваскулярное пространство сокращается и в конечном итоге пропадает, жидкость перемещается в базальную пластинку и рядом расположенный гладкомышечный слой [5]. Чтобы доказать, что ток всё-таки есть, учёные использовали двухфотонную визуализацию и доказали, что СМЖ перемещается по периваскулярному пространству [6].

По словам самих исследователей, в частности исследователя-постдокторанта Университета Вирджинии (UVA) Louveau A et al. [7], факт отсутствия лимфатической системы в головном мозге является давно устоявшимся и кочующим от учебника к учебнику. Тем не менее, проведённая совместно с нейробиологом из Калифорнийского университета Джонатаном Кипнисом серия тестов показала обратное, полностью перевернув представление о строении головного мозга.

Глимфатическая система остаётся для нас загадкой, несмотря на увеличивающийся объём открытий в этой области. Практически все исследования из-за трудности обнаружения системы проведены на животных, что тоже указывает на то, что систему ещё только предстоит познать [7].

Анатомическое строение глимфатической системы / Anatomical structure of the glymphatic system

Глимфатическая система включает в себя такие компоненты, как периваскулярные пространства, которые образуются самой внешней стенкой кровеносного сосуда, именуемые иначе пространством Вирхова-Робина; ножки астроцитов; система AQP4 рецепторов астроцитов; интерстициальное пространство головного мозга [8].

Головной мозг получает кровоснабжение из двух внутренних сонных и двух позвоночных артерий. Ветви этих артерий анастомозируют друг с другом на основании мозга в средней черепной ямке с образованием Виллизиева круга, который расположен в подпаутинном пространстве.

Церебральные артерии на поверхности коры больших полушарий дают начало богатой сети анастамозов лептоменингеальных (пиальных) артерий, от которых отходят множество пенетрирующих артериол, направляющихся через субарахноидальное и субпиальное пространства приблизительно под прямым углом [9]. Входя в перенхиму головного мозга, пиальные артерии переходят в пенетрирующие артериолы, которые окружены периваскулярным пространством, именуемым пространством Вирхова-Робина [10].

Пространство Вирхова-Робина с наружной и внутренней стороны выстлано лептоменингиальными клетками и заполнено цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ). По мере перехода артериол в капилляры данный слой сужается, а его границы переходят в базальную мембрану со стороны сосуда и астроцитарную муфту со стороны наружной поверхности [11][12][13]. Это пространство напоминает цилиндр, окружающий сосудистую сеть. Между пиальной оболочкой внутри и базальной мембраной концевых ножек астроцитов снаружи располагается ликвор. В то время как проникающие артериолы внедряются вглубь паренхимы головного мозга и сужаются, переходя в капилляры, слой гладких мышц и пиальная оболочка истончаются и исчезают, а параваскулярные и периваскулярные пространства становятся непрерывными с эндотелиальной базальной мембраной [14]. Такая структура подразумевает под собой тонкий матрикс, образованный эндотелиальными и астроцитарными элементами [15]. Капилляры головного мозга собираются в венулы, затем в вены, пространство соответственно увеличивается и уже ограничивается венозной стенкой изнутри и глиальной мембраной снаружи. Таким образом, периваскулярное пространство представляет собой непрерывную полость от артерий до капилляров и вен [16].

Периваскулярное пространство обособленно от интерстициального пространства за счёт наличия плотных контактов в эндотелии капилляров головного мозга. Избирательную проницательность для воды и некоторых растворённых в ней веществ обеспечивает аквапорин-4 каналы, они так же способствуют созданию градиента плотности воды, что приводит к циркуляции жидкости по периваскулярным пространствам головного мозга [17].

Наряду с периваскулярным пространством существует параваскулярное пространство. Оно представляет собой пространство, заключённое между средними слоями базальной мембраны гладкомышечных клеток артерий. Главной задачей параваскулярного пространства является клиренс интерстициальной жидкости и потока растворённых веществ из паренхимы головного мозга в лимфатическую систему в направлении, противоположном направлению тока крови [18].

Функции глимфатической системы / Functions of the glymphatic system

Пик активности глимфатической системы приходится на ночные часы в фазу медленного сна [19]. Главной функцией системы является очищение головного мозга от метаболитов, продуктов распада, токсических веществ. Усиление клиренса приводит к снижению уровня лактата в головном мозге, что приводит к переходу от бодрствования ко сну. В то же время при нарушении клиренса происходит накопление в паренхиме β-амилоида и тау-белка, которые при накоплении агрегируют и образуют токсичные амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, исходом данного процесса будет болезнь Альцгеймера [20][21]. С другой стороны, глимфатическая система не только очищает мозг от метаболитов, но и способствует распространению необходимых веществ: глюкозы, липидов, аминокислот, различных факторов роста и нейромодуляторов [22].

Модель потока глимфатической жидкости / Glymphatic fluid flow model

При описании модели потока глимфы Iliff J et al. сформулировали последовательные этапы клиренса: прохождение субарахноидальной ЦСЖ по периваскулярным пространствам; осуществление транспаренхимальной конвекции — прохождение глимфы через AQP4-каналы, смешение с интерстициальной жидкостью и выведение веществ в паравенозное пространство; отток жидкости, содержащей воду и различные метаболиты, по паравенозным пространствам в субарахноидальное [23].

Спинномозговая жидкость поступает из субарахноидального пространства в паренхиму головного мозга за счёт тока по периваскулярному пространству — пространству Вирхова-Робина (ПВР). Там, где ПВР заканчивается в паренхиме, ЦСЖ продолжает движение вдоль базальных мембран, окружающих артериальные сосудистые гладкие мышцы, чтобы достичь базальной пластинки, окружающей мозговые капилляры. Далее начинается опосредованный конвективный ток через AQP4-каналы, расположенные на концевых ножках астроцитов. При этом происходит смешивание ЦСЖ с интерстициальной жидкостью и растворёнными веществами. Интерстициальная жидкость и содержащиеся в ней растворённые вещества покидают головной мозг через перивенозные пространства дренирующих вен с помощью подобных механизмов [6].

Метаболиты из перивенозного пространства могут быть выведены из мозга несколькими способами: путём дренирования в шейные лимфатические сосуды; рассеивания в субарахноидальной ЦСЖ, или пересечения сосудистой сети для попадания в кровоток [24]. Также отмечают роль лимфатических сосудов, выстилающих синусы твёрдой мозговой оболочки, в дренировании глимфатической системы в глубокие шейные лимфатические узлы.

Параваскулярный дренаж интерстициальной жидкости и растворённых в ней компонентов осуществляется вдоль средних слоев базальной мембраны артериальных гладкомышечных клеток и течёт в направлении, противоположном направлению глимфатического очищения.

Глимфатическая система при рассеянном склерозе / The glymphatic system in multiple sclerosis

Открытие и изучение глимфатической системы подтолкнуло учёных к более детальному изучению заболеваний ЦНС, природа которых до сих пор остаётся неизвестной. Возможно, одной из причин возникновения этих болезней или их прогрессирования является нарушения в глимфатической системе. Одним из таких заболеваний является рассеянный склероз, которым страдают около 2,3 млн человек по всему миру. Рассеянный склероз (РС) — это хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, при котором иммунная система организма атакует миелиновую оболочку нейронов, что приводит к нарушению передачи нервных импульсов. С открытием системы появилась теория, что может быть именно лимфатические сосуды головного мозга, являются «виновниками» развития этого заболевания [25]. Была предложена и изучена такая теория, как нарушение динамики СМЖ в паренхиме головного мозга, приводящая к развитию рассеянного склероза [26]. Использовались данные МРТ спинного мозга мышей, которым определяли тканевое движение ликвора в спинном мозге. В моделях, у которых был вызванный рассеянный склероз, наблюдалось снижение динамики спинномозговой жидкости [27]. Так же было проведено исследование у людей, с использованием 11C-PiB ПЭТ, что также показало сниженное движение СМЖ у лиц с РС. Все эти данные подтвердили, что глимфатическая система и скорость движения СМЖ играют роль в развитии РС [28]. Проводилось МРТ-исследование по оценке глимфатической системы, а именно индекса диффузии по периваскулярному пространству у людей с рассеянным склерозом и у контрольной группы, результатом которого является снижение диффузии у пациентов с РС, так же у них с большей вероятностью обнаруживаются увеличенные периваскулярные пространства [29].

Другим важным предположением стала гипотеза о поражении периваскулярных пространств, так как эти пространства являются выводными, и именно по ним глимфатическая система выводит продукты метаболизма. При рассеянном склерозе наблюдаются воспалительные изменения в первую очередь в перивенозных пространствах [30]. Воспаление при РС может приводить к повреждению микрососудов с помощью разных механизмов. Клетки иммунной системы начинают атаковать эндотелиальные клетки сосудов, что способно вызвать каскад реакций, активацию системы комплемента, которые приведут к тромбозу и развитию локального отёка тканей, что ещё больше усугубит микроциркуляцию. Отсюда можно сделать вывод, что нарушения перфузии способствуют дегенерации, что в дальнейшем приводит или усугубляет инвалидизацию пациента [31]. Нарушение работы глимфатической системы способно приводить к формированию лептоменингеальных эктопических лимфоцитарных скоплений, поддерживающих хроническое воспаление [32].

Воспалительный процесс может быть вызван различными причинами, например, инфицированием вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), показателем которого являются специфические к ВЭБ CD8+ T-клетки в ЦНС пациентов [33][34]. У пациентов с РС более высокая частота CD4+ Т-клеток, в первую очередь нацеленных на EBNA-1, где возможно перекрёстное реагирование Т-клеток с антигенами ЦНС, что приводит к нарушению иммунной толерантности [35][36]. При РС была обнаружена повышенная экспрессия AQP4 с его сниженной поляризацией на концевых отростках астроцитов [37]. Как указывалось, ранее, нормальный глимфатический отток метаболитов зависит от динамики жидкости по каналам аквапорина-4 и любое нарушение в этой области способно привести к дисфункции в глимфатической системе. AQP4, динамика ЦСЖ в паренхиме головного мозга, нарушение движения жидкости в периваскулярных пространствах являются взаимосвязанными причинами, приводящими к препятствию оттока глимфы, накоплению нейротоксических, нейровоспалительных метаболитов, что в свою очередь приводит к прогрессированию повреждения нейронов и миелиновых оболочек, а миелиновые оболочки при воспалении могут нарушать физиологию астроцитов, что приведёт к ещё большему повреждению глимфатической системы и прогрессированию рассеянного склероза.

Заключение / Conclusion

Несмотря на проведённые исследования глимфатической системы у пациентов с рассеянным склерозом, при котором сочетаются и воспалительный и нейродегенеративный компоненты, многие аспекты проблемы остаются не изученными. В обзоре рассматривается несколько возможных вариантов повреждения глимфатической системы у людей с РС, что может указывать на участие глимфатической системы в патогенезе заболевания.

Дальнейшие исследования глимфатической системы у пациентов с РС и понимание её патогенетической роли на различных этапах болезни могут привести к новым возможностям терапии этого сложного заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов

Авторы заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Спирин Н. Н. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, ответственность за целостность всех частей статьи, редактирование; Крыцкова Д. С., Аксёнова А. С. — поиск и работа с литературными источниками, анализ статей, написание текста; редактирование.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors participation

All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Spirin NN — the concept and design of the research, the collection and processing of the material, responsibility for the integrity of all parts of the article; Krytskova DS., Aksenova AS. — searching for and working with literary sources, analyzing articles, writing texts, editing.

Financing

The work was carried out without sponsorship.