Применение дженериков трастузумаба при лечении рака молочной железы

Введение / Introduction

Иммунная система человека защищает организм от чужеродных объектов –– антигенов –– различным образом, в том числе с помощью образования антител, которые представляют собой особые белки, которые прикрепляются к антигену, позволяя другим компонентам иммунной системы обнаруживать и уничтожать чужеродные и опасные объекты [1].

Моноклональные антитела (mAb) –– это антитела, экспрессируемые из идентичных иммунных клеток, которые могут быть произведены в промышленных масштабах с использованием клеточных технологий. Эти искусственно созданные белки являются мощным инструментом в лечении и профилактике многих заболеваний. Они специфически действуют только на ту мишень, против которой были созданы, например, против раковых клеток молочной железы [2].

После получения лицензии на первое лекарственное средство на основе трастузумаба, миллионы людей получили пользу от терапии препаратами на его основе. Они безопасным образом и очень эффективно предотвращают риск развития осложнений в ходе курса лечения [3].

Основными компаниями, производящими препараты на основе трастузумаба, являются: Roche, Genentech, Pfizer, Novartis [4].

В настоящий момент доступ к лечению препаратами на основе mAb серьёзно ограничен во многих странах. Сегодня рынок моноклональных антител развивается только в странах с высоким уровнем развития медицины. В странах с низким уровнем развития медицины применение данных препаратов либо полностью отсутствует, либо крайне ограничено, в связи с их высокой стоимостью в сравнении с другими формами лечения различных заболеваний.

На сегодняшний день всё чаще прибегают к использованию дженериков трастузумаба с не меньшей эффективностью по сравнению с оригинальным препаратом, но со значительно меньшей стоимости полного курса препаратов [5].

Цель работы / Objective

Целью данной работы являлась оценка возможности замены оригинального препарата с международным непатентованным наименованием трастузумаб на препарат отечественного производства для снижения стоимости и повышения доступности лечения рака молочной железы.

Статистика заболеваемости раком молочной железы / Breast cancer incidence statistics

Рак молочной железы (РМЖ) –– это заболевание, при котором патологические клетки в тканях молочной железы начинают бесконтрольно делиться и образуют опухоль. При отсутствии лечения опухоль может распространиться на другие участки тела и привести к смерти пациентов [6].

По данным ВОЗ в 2022 году данный вид рака находился на втором месте по случаям выявления среди всех онкологических заболеваний и был обнаружен у 2,3 млн женщин по всему миру [7]. В 2023 году в России было выявлено 77 тыс. случаев заболевания РМЖ, из них 76 тыс. –– у женщин, 1 тыс. –– у мужчин. Большинство случаев заболевания были диагностированы на ранних стадиях течения болезни. Заболеванию подвержены, в основном, женщины в возрасте от 52 до 71 года; средний возраст заболевания РМЖ –– 61 год [8].

По смертности РМЖ в мире занимает четвёртое место среди всех видов онкологических заболеваний. В структуре смертности женщин в России наибольшую долю занимает РМЖ (15,8%). Для сравнения, оставшуюся часть занимают злокачественные опухоли ободочной кишки (10,0%), желудка (7,9%), поджелудочной железы (7,8%), трахеи, бронхов, лёгкого (7,3%), прямой кишки (5,8%), яичника (5,6%), тела матки (5,2%), лимфатической и кроветворной ткани (5,2%) и шейки матки (4,5%) [9].

По данным Росстата с 2011 по 2023 год, количество новых случаев заболевания (абсолютный показатель), неуклонно росло: в 2012 г. –– 2,6%, 2013 г. –– 2,84%, 2014 г. –– 7,19 %, 2017 г. –– 2,94 %, 2021 г. –– 7,3%, 2023 г. –– 12,74%. Абсолютный прирост с 2011 (57534 чел.) по 2023 год (77000 чел.) составил 33,83% [9].

Сравнение существующих методов лечения РМЖ / Comparison of existing breast cancer treatments

Как правило, у пациентов с диагностированным РМЖ подбор курса лечения и основных процедур назначается исходя из стадии, на которой было обнаружено заболевание, и тест-результата на гормональный рецептор. Более новые методы молекулярной диагностики заболевания направлены на выявление прогностических маркеров, активатора урокиназы плазминогена и ингибитора активатора плазминогена-1. Данные методы позволяют прогнозировать положительный эффект от лечения, поведение рака в ходе лечения и общую токсичность курса [10].

Ранее в качестве лечения применялась радикальная мастэктомия, без возможности сохранения отдельных зон, свободных от опухоли. Сегодня вектор лечения смещён в сторону сохранения большей части здоровых тканей молочной железы на начальных стадиях заболевания. Последующее лечение основано на применении лучевой терапии с целью с уменьшения местного рецидива и увеличения продолжительности жизни пациента.

Химиотерапия является стандартным вариантом лечения заболевания при отрицательном результате на гормональный рецептор, нежели при положительном, принося более весомые результаты. При назначении учитываются возрастные данные и наличие сопутствующих заболеваний. Как правило, токсическое действие химиотерапии обуславливается комплексным влиянием на целевые и близлежащие клетки организма, направленным на повреждение генома и аппарат деления опухолевых клеток. Раковые клетки быстро приобретают резистентность к противоопухолевым препаратам и снижают эффективность дальнейшего лечения [11].

Эндокринные методы лечения по типу селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM), ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона направлены на полное ингибирование процесса стимуляции чувствительной к эстрогену опухоли. Как и в случае с химиотерапией, данные методы лечения мало эффективны при отсутствии гормональных рецепторов [12].

На основе статистических данных исследования протоонкогена HER-2/neu, при РМЖ и раке яичников человека примерно в 20-30% случаев на ранних стадиях наблюдается избыточная экспрессия гена ERBB2. В этом случае наиболее эффективным способом лечения является относительно новая технология таргетной терапии на основе mAb препарата трастузумаб в комплексе с химиотерапией антрациклинами и паклитакселом, либо без них. Данное комплексное лечение значительно повышает шансы на своевременный иммунный ответ организма [10, 13].

На сегодняшний день отсутствуют исследования, которые подтверждают малую эффективность дженериков, производимых в соответствии со стандартами GMP, по сравнению с оригинальным препаратом на основе трастузумаба. Весомая разница наблюдается исключительно в стоимости и объёме препаратов, в зависимости от производителя.

Потребности в препаратах на основе трастузумаба / Requirements for drugs based on trastuzumab

Трастузумаб — один из самых покупаемых госзаказчиками препаратов для лечения РМЖ. Основными производителями препарата в России выступают «БИОКАД» и «Р-Фарм» [14].

С начала сентября 2022 года пациенты с онкологическими заболеваниями регулярно сообщают о нехватке примерно полутора десятков необходимых им препаратов. Так, через всероссийскую горячую линию помощи онкологическим больным «Ясное утро» пациенты наиболее часто ищут препараты «Золадекс», «Ластет», «Капецитабин», в том числе и «Трастузумаб» [15].

Основной причиной нехватки является неэффективное планирование закупок в регионах. Потребности в лекарственных средствах оцениваются заказчиками на основе закупок прошлых лет вместо данных по росту заболеваемости (см. таблицу).

По данным заболеваемости за 2020 г. были рассчитаны метрические тонны требуемого препарата для лечения. Так, в 2020 году теоретический объём закупки трастузумаба должен был составить 0,6277 метрических тонны в год на 100 тыс. населения.

Объём закупок препаратов на основе трастузумаба в 2020 г., по данным Headway Company, составил 7,4 млрд рублей. Минимальная стоимость такого препарата от «БИОКАД» составила 17 тыс. руб. за упаковку 100 мг, а самая высокая цена оригинального препарата от «Р-Фарм» — 69 тыс. руб. за упаковку 100 мг. Если брать в расчёт сумму закупки и цену препарата за 17 тыс. руб., то объём приобретённого препарата составил 0,0275 метрических тонн в год [14].

При закупке государством препарата от «БИОКАД» на 100 тыс. пациентов приобретённый объём составил на 0,6 тонн меньше от теоретически необходимого значения.

Исходя из глобальных исследований ВОЗ, количество онкологически больных, в том числе РМЖ, будет ежегодно расти[1].

Вследствие этого, спрос на лечение препаратами на основе трастузумаба также будет увеличиваться, а производимые дженерики отечественного производства будут уменьшать дефицит данных препаратов в России, и также снизят общую стоимость лечения.

Сравнение стоимости курса лечения оригинальным препаратом и дженериком / Comparison of the cost of a course of treatment with an original drug and a generic

Выбор дозировки препарата решается непосредственно лечащим врачом и только в индивидуальном порядке, в зависимости от тяжести заболевания и теста на потенциальные побочные эффекты лекарственного средства для данного пациента. В общем случае препарат назначается в дозировке 3,6 мг/кг массы тела, в виде внутривенных инъекций раз в 3 недели [10].

Значительную роль в лечении заболеваний играет стоимость лечения. В зависимости от происхождения препарата его стоимость и объём могут значительно варьировать. Наибольшей стоимостью среди mAb для лечения РМЖ обладает оригинальный препарат Кадсила (компания Roche, 100 мг/уп.) –– 105 725 руб. На отечественном рынке основным лекарственным средством на основе mAb против РМЖ является трастузумаб (компания «БИОКАД», 440 мг/уп.) –– 60 164 руб.

Годовую потребность и предварительную стоимость курса лечения каждым из препаратов для пациента с массой тела 79 кг возможно определить следующим образом. Единоразовая доза лекарственного средства, находящаяся в пакете объёмом 250 мл с содержанием 0,9% натрия хлорида, рассчитывается следующим образом: масса тела (кг) умножается на назначенную специалистом дозу 2 мг/кг и делится на объём концентрированного раствора при первичном разведении 21 мг/мл. Получается 13,5 мл, что в пересчёте на сухую массу препарата составляет 288,4 мг/дозу [17]. В течение года пациенту будет введено 17 инъекций. То есть, требуемый объём препарата составляет 4 902,8 мг/курс, с учётом того, что на каждую процедуру инфузионной терапии требуется новая упаковка препарата.

Таким образом, с учётом объёма и стоимости препаратов полный курс лечения оригинальным препаратом из 51 упаковки будет иметь стоимость 5,392 млн рублей, а полный курс на основе отечественного аналога из 17 упаковок, составит 1,022 млн рублей.

В итоге, стоимость годового курса лечения оригинальным препаратом в 5,3 раз дороже, чем с применением отечественного аналога. Увеличение производственных мощностей позволило бы сэкономить денежные средства на закупку препаратов на основе mAb для лечения РМЖ и обеспечить необходимый объём продукции, тем самым повысив уровень доступности таргетного лечения для населения России [17].

Заключение / Conclusion

С ростом заболеваемости РМЖ ежегодно будет наблюдаться спрос на оригинальный препарат. В случае наличия на внутреннем фармацевтическом рынке РФ дженерика на основе трастузумаба с не меньшей эффективностью по сравнению с оригинальным препаратом, но при этом со значительно меньшей стоимостью, существует возможность полного перехода на отечественный аналог при составлении курса лечения для пациентов с диагнозом РМЖ.

Вследствие этого, рациональным решением является наращивание мощности производства дженерика трастузумаба на базе существующих предприятий, с целью повышения доступности данного препарата на отечественном фармацевтическом рынке и снижения стоимости для потенциальных покупателей в лице государственных учреждений соответствующего профиля.

______________

 [1] ВОЗ прогнозирует рост заболеваемости раком до 35 млн случаев в год к 2050 году// TACC. 01.02.2024. URL: https://tass.ru/obschestvo/19876453 (дата обращения: 28.04.2025).