Наследственный амилоидоз с поражением почек как клиническая проблема: случай из практики

Введение

Амилоидоз представляет собой группу заболеваний, характеризующихся патологическим отложением белковых фибрилл в различных тканях и органах. Основное значение имеют системы классификации, основанные на белке-предшественнике. Наиболее частыми вариантами амилоидоза выделяющие наиболее часто встречающиеся типы амилоидоза: AL (ассоциированный с отложением лёгких цепей иммуноглобулинов), AA (ассоциированный с острофазным SAA белком) и ATTR (амилоидоз, связанный с транстиретином) [1, 2]. Однако наряду с ними существуют ультраредкие генетически обусловленные формы, одной из которых является лизоцимовый амилоидоз.

Лизоцим –– это белок, синтезируемый преимущественно клетками макрофагов и печёночными клетками, обладающий антибактериальными свойствами [3]. При лизоцимовом амилоидозе данный белок подвергается структурным изменениям, что приводит к образованию амилоидных фибрилл и их отложению в тканях. Клинически заболевание может проявляться многообразием симптомов –– от бессимптомного течения до выраженного поражения почек, печени, желудочно-кишечного тракта и лимфоидной системы [4]. Учитывая редкость данного состояния, диагностика зачастую представляет собой значительную проблему для специалистов, поскольку клиническая картина может имитировать более распространённые варианты почечной патологии, такие как хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хронический гломерулонефрит или системный амилоидоз.

Расширенное использование специализированных методов исследования –– иммунофлуоресценции и иммуногистохимии –– позволяет не только выявить амилоидные отложения, но и определить их первичный белковый состав (белок предшественник). Это имеет важное значение, так как правильная идентификация типа амилоида определяет тактику дальнейшего наблюдения и лечения, а также позволяет проводить генетическое консультирование членов семьи пациента [5]. В имеющейся литературе отмечается, что своевременное обнаружение лизоцимового амилоидоза может оказать существенное влияние на прогноз заболевания, несмотря на отсутствие специфической терапии, направленной непосредственно на амилоидный процесс [2, 4].

В данной статье представлен анализ клинического случая, в котором повторное морфологическое консультирование сыграло решающую роль в установлении окончательного диагноза. Особое внимание уделено хронологии событий, начиная с первоначальных жалоб и обследований в апреле 2024 года до повторной оценки микропрепаратов в ноябре 2024 года, что позволило подтвердить генетически детерминированный лизоцимовый амилоидоз. Такой подход подчёркивает важность динамического наблюдения и междисциплинарного взаимодействия между нефрологами, гематологами, патологами (нефропатологами) для раннего выявления и корректной интерпретации редких патологических процессов.

Описание случая

Пациентка А., 28 лет, проживающая в Ярославской области, с 2017 года находится под наблюдением нефролога по поводу мочевого синдрома и хронической анемии. С 2022 года отмечалась гепатоспленомегалия неясного генеза и мезентериальная лимфаденопатия, что потребовало консультации гематолога и ревматолога для исключения миелопролиферативных и аутоиммунных заболеваний. В анамнезе также зафиксированы хронический колит, гастрит и лёгкая железодефицитная анемия. При дообследовании исключены болезни Краббе, Помпе, Ниманна-Пика, Гоше, Фабри. Исключены миелопролиферативные заболевания (трепанобиопсия костного мозга –– без патологии). Выполнено широкое иммуносерологическое исследование; исключены аутоиммунные заболевания печени и системные аутоиммунные заболевания. В период с 18.06.2024 по 25.06.2024 проходила стационарное лечение для проведения комплексного обследования в связи с выявленной протеинурией и подозрением на хронический тубулоинтерстициальный нефрит со 2 стадией хронической болезни почек (СКФ = 61 мл/мин). При поступлении основными жалобами были повышение артериального давления (в одном из эпизодов до 198/140 мм рт. ст.), головные боли и слабости.

Лабораторные исследования выявили следующие изменения (данные от 27.11.2024, актуальные для периода обследования):

• Протеинурия: 0,64 г/сут.
• Креатинин: 91–109 мкмоль/л.
• Общий белок сыворотки: 63–71 г/л.
• Биохимические показатели (АЛТ, АСТ, мочевина, глюкоза) –– в пределах нормы.
• С-реактивный белок (СРБ): 0,1 мг/л.
• Общий анализ крови: гемоглобин 109 г/л, лейкоциты 10,6 ×10⁹/л, СОЭ 2 мм/ч.

При инструментальном исследовании ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило увеличение печени и селезёнки, неоднородность паренхимы почек с повышенной эхогенностью, что подтверждало наличие хронического воспалительного процесса. Дополнительное ЭКГ и эхокардиографическое исследование не выявили существенных кардиальных патологий, за исключением умеренно выраженных изменений миокарда.

С целью уточнения диагноза была проведена нефробиопсия левой почки под УЗИ-контролем 19.06.2024. В ходе процедуры получены два образца ткани паренхимы нижнего сегмента левой почки. Первичное гистологическое исследование (25.06.2024) выявило морфологическую картину гидронефроза с белковыми цилиндрами в просвете канальцев и очаговым гломерулосклерозом. При этом отложений амилоида не обнаружено. Выставлен клинический диагноз: Хронический тубулоинтерстициальный нефрит. 2 стадия хронической болезни почек (СКФ = 61 мл/мин). Протеинурия. Гепатоспленомегалия неясного генеза. Мезентериальная лимфоаденопатия. Хронический колит. Хронический гастрит. Хроническая анемия.

 В связи с продолжающимся прогрессированием протеинурии и сохранением гепатоспленомегалии, было принято решение о повторном консультировании ранее полученного морфологического материала в лаборатории морфологических исследований СПКК ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава России» (27.11.2024). На пересмотре микропрепаратов, выполненных по стандартным методикам окрашивания (гематоксилин-эозин, PAS, трихром по Массону, импрегнация солями серебра по Джонсу) и специальным методам (окрашивание Конго-красным с оценкой в поляризованном свете), выявлено следующее:

• Из 73 анализируемых клубочков в подавляющем большинстве наблюдалось гигантское увеличение, при этом мезангиальное и субэндотелиальное пространство клубочков было тотально или субтотально замещено однородным амилоидным материалом.
• Амилоидные отложения демонстрировали яркое яблочно-зеленоватое свечение в поляризованном свете, что является характерной морфологической особенностью при окрашивании по Конго красный.
• Иммунофлуоресцентное исследование не выявило специфической экспрессии иммуноглобулинов или компонентов комплемента.
• Ключевым этапом стало проведение иммуногистохимического исследования с применением антител к лизоциму, транстиретину, А-компоненту амилоида и DNAJB9. Результаты показали диффузно выраженную экспрессию лизоцима (Lys+++), при отсутствии экспрессии остальных маркеров.

Таким образом, окончательный диагноз был установлен как лизоцимовый амилоидоз почек –– генетически детерминированное заболевание, при котором амилоидные отложения состоят преимущественно из лизоцима.

Обсуждение

Лизоцимовый амилоидоз является одним из ультраредких видов амилоидоза, характеризующимся изменениями белковой структуры лизоцима, что приводит к его агрегации и отложению в тканях. В отличие от более распространённых форм (AL, AA, ATTR), диагностика данного заболевания требует не только классического гистологического анализа, но и применения специализированных методов окрашивания и иммуногистохимии [1, 5].

В рассматриваемом случае первоначальное исследование нефробиоптата, проведённое в апреле 2024 года, не выявило амилоидных отложений.

Повторная оценка микропрепаратов в ноябре 2024 года, выполненная с применением расширенного набора методов (включающих окрашивание Конго-красным и иммуногистохимическую диагностику), позволила выявить массивные амилоидные отложения, характерные для лизоцимового амилоидоза. Ярко выраженное яблочно-зеленоватое свечение в поляризованном свете является патогномоническим для амилоидных структур, что в сочетании с позитивной реакцией на лизоцим (Lys+++) и отрицательным результатом при оценке других белковых маркеров позволяет установить окончательный диагноз. Морфологический диагноз: ALys-aмилоидоз почек (Lysozyme) с массивным поражением и субтотальным замещением гломерулярного аппарата, с выраженным тубуло-интерстициальным депонированием; без тубуло-интерстициального фиброза и артериолосклероза.

Дифференциальная диагностика в данном случае включала исключение более распространённых форм амилоидоза (AL, AA, ATTR) и фибриллярного гломерулонефрита. Клинический фенотип пациентки –– гепатоспленомегалия, наличие мезентериальной лимфаденопатии, хронический колит –– соответствует описанным в литературе характеристикам лизоцимового амилоидоза [3]. Кроме того, генетически детерминированный характер заболевания предполагает необходимость проведения генетического тестирования по гену LYZ и обследования членов семьи для выявления наследственной предрасположенности. Заключительный диагноз: Системный амилоидоз почек (ALys-амилоидоз), морфологически верифицированный (нефробиопсия от 19.06.2024) с поражением почек, печени, мезентериальных лимфатических узлов. Хроническая болезнь почек стадия 3 а А2. Артериальная гипертензия. Анемия.

Важным аспектом является то, что данное заболевание часто протекает с относительно медленной прогрессией, однако, вовлечение почек может приводить к развитию хронической почечной недостаточности. Ранняя диагностика имеет большое значение для оптимизации терапии, коррекции диеты и организации регулярного наблюдения, что в перспективе может замедлить прогрессирование поражения органов. Междисциплинарный подход, включающий консультации нефролога, гематолога, терапевта и генетика, является необходимым условием для комплексного ведения пациентов с редкими формами амилоидоза [2, 4].

Случай, представленный в данной статье, иллюстрирует сложности диагностики ультраредкого лизоцимового амилоидоза. Первоначальное исследование не выявило патологических изменений, характерных для амилоидоза, что могло привести к неправильной постановке диагноза. Повторное обследование с применением дополнительных методов позволило скорректировать диагноз и, таким образом, определить тактику дальнейшего наблюдения и лечения. В литературе отмечается, что подобные случаи требуют повышенной бдительности со стороны специалистов, поскольку раннее выявление амилоидоза может существенно повлиять на прогноз заболевания [1, 5, 6].

Выводы

1. Клинический аспект. Данный случай демонстрирует, что лизоцимовый амилоидоз, несмотря на свою редкость, должен учитываться в дифференциальной диагностике хронического тубулоинтерстициального нефрита и хронической болезнью почек, особенно при наличии системных изменений (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, нарушения желудочно-кишечного тракта).
2. Диагностический подход. Повторное морфологическое исследование с использованием специальных методов окрашивания (Конго-красное окрашивание, иммунофлуоресценция, иммуногистохимия) является ключевым для установления окончательного диагноза, если первоначальные исследования оказываются неинформативными.
3. Генетический аспект. Установление генетически детерминированного характера заболевания требует проведения генетического тестирования по гену LYZ и обследования членов семьи для выявления наследственных форм амилоидоза.
4. Лечение и наблюдение. Организация междисциплинарного наблюдения (нефролог, терапевт, гематолог, генетик) и коррекция терапии (диетическое лечение, применение медикаментозных и немедикаментозных методов нефропротекции) способствуют замедлению прогрессирования почечной дисфункции и улучшению качества жизни пациентки.

Таким образом, представленный случай подчёркивает важность комплексного и динамического подхода к диагностике редких форм амилоидоза, необходимости повторного морфологического исследования при клинической диссонансе и применения специализированных лабораторных методов для уточнения диагноза.