«Круглый стол» открыл доклад руководителя отделения подростковой и возрастной гематологии и онкологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России проф. В.В.Птушкина. Еще в середине прошлого века было установлено, что снижение содержания нейтрофилов в периферической крови после интенсивной химиотерапии резко повышает риск присоединения инфекции. Как следствие, помимо риска неблагоприятного исхода существенно возрастают затраты на лечение и снижается качество жизни пациентов. Коррекция нейтропении возможна благодаря применению гранулоцитарного колониестимулирующего фактора – человеческого белка, производимого по рекомбинантной технологии и способного поддержать выживание и пролиферацию клеток – предшественниц гранулоцитов. С 1990-х годов Г-КСФ широко применяется во всем мире, включая Россию.

Фармакоэкономические исследования, проведенные в США, показали, что Г-КСФ снижает показатели повторной госпитализации, уменьшает необходимость назначения антибиотиков, что позволяет выиграть в затратах на лечение при условии, что риск фебрильной нейтропении после проведения химиотерапии превышает 20%. При этом анализ реальной практики, также проведенный в США, показывает, что многие пациенты получают слишком низкие дозы химиопрепаратов. Чаще всего это объясняется боязнью врачей столкнуться с осложнениями цитостатической терапии. По данным проф. В.В.Птушкина, похожая ситуация складывается и в России. В то же время известно, что задержка проведения химиотерапии или снижение дозы химиопрепаратов могут ухудшить результаты лечения и снизить общую выживаемость. Использование Г-КСФ позволяет увеличить число пациентов, которые получают адекватный режим дозирования цитотоксической терапии, и, соответственно, улучшить конечный результат лечения. Также установлено, что применение Г-КСФ позволяет снизить раннюю и инфекционную летальность после химиотерапии, обеспечивая предпосылки продления жизни, особенно для пожилых (старше 65 лет) и ослабленных пациентов. В исследовании Citron, et al. показано, что у больных раком молочной железы значительно повышается безрецидивная и общая выживаемость при проведении высокодозной химиотерапии с поддержкой Г-КСФ по сравнению со стандартной химиотерапией. Многочисленные исследования легли в основу разработанных рядом авторитетных международных организаций клинических рекомендаций. Однако на этом вопрос использования Г-КСФ не был решен окончательно.

Появление более эффективных рекомбинантных технологий и заканчивающиеся или истекшие сроки патентной защиты на некоторые биопрепараты (сложные белковые молекулы) сделали возможным производство их аналогов для использования в терапевтических целях. Это в целом позитивное явление, позволяющее повысить доступность дорогостоящего лечения, не лишено недостатков. Сравнительные исследования биоаналогов свидетельствуют о том, что они схожи, но не идентичны исходным оригинальным биофармацевтическим препаратам и, по сути, являются новыми биофармацевтическими препаратами. Это объясняется технологическими трудностями разработки и производства белковых молекул. Полученный продукт нередко существенно отличается от оригинального не только активностью, но и иммуногенностью. Чтобы избежать проблем при последующем применении этих препаратов, Европейское агентство по медицинским продуктам (EMA) в 2005 г. разработало руководство для получения одобрения к применению биоаналогов. Так, регистрации биоаналога Г-КСФ должны предшествовать сравнительные доклинические токсикологические исследования. Исследования по эффективности должны проводиться в сравнении с референтным продуктом. Оценка безопасности должна включать 6-месячное наблюдение за нежелательными явлениями и иммуногенностью. Также выделяется отдельное требование по специальному мониторированию для выявления недостаточной эффективности по показаниям, которые были одобрены с использованием экстраполяции данных. 

В РФ применение Г-КСФ до сих пор не имеет четких обоснований. И что более всего настораживает специалистов, в России отсутствует специальная регуляторная база по регистрации биоаналогов. Такие средства приравниваются к обычным простым химическим молекулам и их копиям (дженерикам), для регистрации которых необходимы лишь исследования на биоэквивалентность. Расчеты, приведенные В.В.Птушкиным, свидетельствуют о том, что в РФ Г-КСФ получают всего около 6-10% нуждающихся в нем пациентов. Условный показатель, определяемый по специальной методике и характеризующий «применяемость» препарата, в России в несколько раз ниже, чем в Европе и США. Это ставит вопрос о привлечении биоаналогов, позволяющих более эффективно расходовать ресурсы. В то же время необходима уверенность, что назначаемый препарат эффективен и безопасен, особенно для группы сложных белковых молекул. Большие опасения вызывает факт широкого распространения в России биоаналогов, не прошедших какую-либо адекватную проверку. С подобной оценкой ситуации полностью согласился зав. отделением клинической фармакологии ГУ РОНЦ РАМН проф. С.А.Тюляндин « У меня как у врача возникает вопрос: почему в Европе и США заставляют изучать биоаналоги как новые препараты, а в России - нет? Мне известен отечественный препарат, который зарегистрировали лишь на основании исследования у 28 больных. Завтра этот препарат придет к нам в клиники как препарат спасения. И если он окажется не таким, каким его объявил производитель, пациенты погибнут». Такое же отношение сложившаяся в России ситуация вызывает у А.А.Масчана, зам. директора Федерального центра детской гематологии: «У нас очень много препаратов, которые официально обладают гемостимулирующим эффектом. Однако этот их эффект ничем не доказан. Но они доступны врачам в гораздо большей степени, нежели средства с доказанной эффективностью. Считаю, что это в целом является дискредитацией гемостимулирующей терапии».

На российском рынке сейчас присутствует чуть меньше десятка препаратов Г-КСФ. В условиях постоянного ужесточения закупочных требований есть вероятность, что цена, а не качество препаратов будут определяющими для чиновников факторами. Скорее всего, выигравшими окажутся самые дешевые препараты, цена которых не обременена клиническими исследованиями и доказательной базой. Ситуация осложняется тем, что в России реальная практика не подтверждена официальными клиническими стандартами. «Раньше я был ярым противником каких-то национальных стандартов, потому что не считаю, что существует национальная онкология или гематология. Но в этой ситуации уверен, что политически важно иметь документ, одобренный профессиональным сообществом, - выразил мнение большинства собравшихся С.А.Тюляндин. - Отсутствие клинических стандартов является препятствием движению по пути прогресса. У нас должны заработать стандарты, ниже которых опускаться уже невозможно, потому что за этим пропасть». Внедрение стандартов обезопасит российских пациентов от применения средств с сомнительной эффективностью. Это не только спасет тысячи жизней, но и принесет экономическую выгоду государству, поскольку использование препаратов с доказанными свойствами позволяет четко прогнозировать расходы и эффекты.

В этой связи участники «круглого стола» обсудили выводимый на российский рынок биоаналог Г-КСФ ТеваГрастим. ТеваГрастим, как рассказал участникам «круглого стола» Удо Мюллер, глобальный медицинский директор компанни «Тева Биогенерики», был разработан в результате полноценных и всеобъемлющих доклинических и клинических программ. Фармакодинамика, безопасность, фармакокинетика и токсикологические свойства TеваГрастима изучались в обширной доклинической программе in vitro, а также на животных. Существенных различий в фармакодинамике TеваГрастима и референтного филграстима выявлено не было. Исследование I фазы на здоровых лицах продемонстрировало эквивалентность однократных доз TеваГрастима и оригинального Г-КСФ Нейпогена в отношении фармакокинетических характеристик и фармакодинамических эффектов. Эта эквивалентность была очевидна при обеих дозах (5 и 10 µg/кг) как после п/к, так и в/в применения. Теваграстим и Нейпоген одинаково хорошо переносились. Результаты двух рандомизированных, слепых, однодозовых, перекрестных исследований на 200 здоровых добровольцах представили убедительные доказательства биоэквивалентности TеваГрастима и оригинального филграстима. Исследования в клинике у больных раком молочной железы, получавших цитотоксическую химиотерапию, продемонстрировали у TеваГрастима эффективность, равную с Нейпогеном, в отношении уменьшения выраженности тяжелой нейтропении, частоты фебрильной нейтропени и не меньшую безопасность. ТеваГрастим продемострировал безопасность и эффективность в предотвращении фебрильной нейтропении в 3 исследованиях III фазы у больных раком молочной железы, раком легкого и агрессивной неходжкинской лимфомой. Профиль безопасности ТеваГрастима в клинических исследованиях был благоприятным и типичным для Г-КСФ. В 2008 г. на основании серьезных клинических данных, демонстрирующих сходные эффективность и безопасность Теваграстима по сравнению с референтным филграстимом, препарат был одобрен ЕМЕА.

Прослушанные доклады и сообщения, проведенная дискуссия привели к принятию участниками «круглого стола» меморандума, который лег в основу официального письма Министру здравоохранения и социального развития РФ Т.А.Голиковой. В документе ведущие онкологи и гематологи выразили обеспокоенность присутствием на российском рынке множества биоаналогов, для регистрации которых не требовалась клиническая апробация, и выступили с предложением внести изменения в существующее законодательство. «Чтобы обезопасить пациентов от получения препаратов низкого качества, использование которых сопряжено с риском развития тяжелых осложнений, необходимо внести изменения в закон «Об обращении лекарственных средств», - говорится в письме. Эксперты уверены, что необходимо проводить предрегистрационные клинические исследования биоаналогов. Профессиональное сообщество онкологов и гематологов выразило готовность к сотрудничеству с Минздравсоцразвития России в области экспертизы новых проектов в сфере медицины и здравоохранения.

Источник: журнал "Ремедиум" №3 (2011)   http://www.remedium.ru