- В исследованииSELECT‐EARLYпри монотерапии упадацитинибом (15/30 мг один раз в сутки) были достигнуты обе первичные конечные точки: 52%/56% пациентов, ранее не получавших метотрексат, достигли критерия эффективности терапииACR50 на 12-й неделе, а 48%/50% достигли клинической ремиссии к 2 4-й неделе соответственно 1

- При обеих дозах упадацитиниба также наблюдалось значимое снижение рентгенографического прогрессирования поражения суставов на 24-й неделе по сравнению с метотрексатом 1

- Профиль безопасности упадацитиниба соответствовал профилю безопасности, установленному ранее в исследованиях фазыIII; новых сообщений о проблемах безопасности препарата не поступало 1–8

- ИсследованиеSELECT‐EARLY— пятое в рамках тщательно проработанной программыSELECT.Его цель — предоставить данные в поддержку заявок на регистрацию применения упадацитиниба при ревматоидном артрите, которые будут поданы во второй половине 2018 г.

- Упадацитиниб — селективный ингибитор янус-киназыJAK1, разработанный компаниейAbbVie.В настоящее время препарат исследуется в режиме приема один раз в сутки при ревматоидном артрите в рамках программы SELECT и при ряде других иммуноопосредованных заболеваний 9–16

МОСКВА, 9 июля 2018 г. – Глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания AbbVie объявила о положительных результатах исследования SELECT-EARLY, которое показало, что при монотерапии обеими дозами упадацитиниба (15 и 30 мг) по сравнению с метотрексатом (МТХ) были достигнуты первичные конечные точки: ACR50a на 12-й неделе и клиническая ремиссияb на 24-й неделе 1. Кроме того, были достигнуты все ранжированные вторичные конечные точки 1. Исследование продолжается с целью сравнения монотерапии упадацитинибом, экспериментальным селективным ингибитором янус-киназы JAK1, и монотерапии метотрексатом у взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, которые ранее не получали метотрексат 1. Упадацитиниб еще не одобрен регуляторными органами, а безопасность и эффективность его применения на данный момент не установлены.

«SELECT-EARLY — пятое опорное исследование, проводимое вподдержку заявки на регистрацию упадацитиниба вкачестве препарата для лечения ревматоидного артрита, которая будет подана позже вэтом году, — заявил доктор Майкл Северино, исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный директор по науке компании AbbVie. — Результаты исследования SELECT-EARLY еще раз подтверждают наше мнение отом, что упадацитиниб потенциально является важным новым методом лечения пациентов сревматоидным артритом».

В мире ревматоидным артритом страдают приблизительно 23,7 миллиона человек. Это хроническое и инвалидизирующее заболевание 17. Метотрексат широко используется вкачестве первой линии терапии, но многие пациенты не отвечают на лечение или не переносят метотрексат 18‐20. Раннее начало эффективной терапии имеет критическое значение для контроля заболевания и профилактики необратимого повреждения суставов и нарушения их функции 21.

а. Критерии ACR20/50/70 определяются как снижение числа болезненных и припухших суставов на 20/50/70% по сравнению сисходным показателем и эквивалентное улучшение по трем или более из пяти оставшихся базовых показателей Американской коллегии ревматологов: оценка боли пациентом, общая активность заболевания и функциональный статус суставов, общая оценка активности заболевания и острофазовых показателей врачом.

b Клиническая ремиссия определяется как индекс активности заболевания по 28 суставам (с учетом С-реактивного белка) (DAS28[CRP]) менее 2,6.

c Низкая активность заболевания (LDA) определяется как индекс активности заболевания по 28 суставам (сучетом С-реактивного белка) (DAS28[CRP]) не более 3,2.

«Большую надежду вселяет тот факт, что примерно половина пациентов достигла желаемой клинической цели — ремиссии — в течение 6 месяцев терапии упадацитинибом в обеих дозах. Исследование показывает необходимость вдополнительных методах лечения на ранних стадиях заболевания, — отметил доктор медицины Рональд ван Фолленхофен (Ronald van Vollenhoven), директор Центра ревматологии и иммунологии ARC в Амстердаме и профессор ревматологии в Амстердамском университете и Свободном университете. — Результаты SELECT-EARLY предполагают, что при монотерапии упадацитинибом есть потенциальная возможность контролировать течение ревматоидного артрита и снижать риск необратимого повреждения костей и суставов упациентов, ранее не получавших метотрексат».

Превосходящий ответ на 12-й и 24-й неделе наблюдался у значительно большей доли пациентов, получавших упадацитиниб в обеих дозах, чем упациентов, принимавших метотрексат 1. Результаты, зафиксированные на 12-й неделе, показали, что 52%/56% пациентов, которые принимали внутрь 15/30 мг упадацитиниба один раз в сутки соответственно, достигли показателя ACR50 по сравнению с28% пациентов, получавших метотрексат 1. На 24-й неделе 48%/50% пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15/30 мг соответственно, достигли состояния клинической ремиссии (согласно индексу активности заболевания по 28 суставам [DAS28] с учетом С-реактивного белка [CRP]) по сравнению с18% пациентов в группе метотрексата1.

На 12-й неделе у76%/77% пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15/30 мг соответственно, был зарегистрирован критерий ACR20 (54% — в группе метотрексата)1. Кроме того, на 12-й неделе у 32%/37% пациентов, получавших 15/30 мг упадацитиниба соответственно, достигли ACR70 по сравнению с 14% пациентов, которые принимали метотрексат 1. Клиническая ремиссия на 12-й неделе была зафиксирована у36% и 41% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно, по сравнению с 14% в группе метотрексата 1. Низкая активность заболевания (LDA)c согласно DAS28(CRP) на 12-й неделе наблюдалась у53% и 55% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно по сравнению с28% пациентов, получавших метотрексат 1.

На 24-й неделе 79%/60%/44% пациентов, получавших дозу 15 мг, и 78%/66%/50% пациентов, получавших дозу 30 мг, достигли ACR20/50/70 соответственно, по сравнению с 59%/33%/18% пациентов в группе метотрексата 1. Низкая активность заболевания на 24-й неделе наблюдалась у60% и 65% пациентов в группах 15 и 30 мг соответственно по сравнению с 32% пациентов, получавших метотрексат 1.

После 24 недель терапии обе дозы упадацитиниба показали значительное снижение рентгенографического прогрессирования поражения суставов согласно изменению оценки по модифицированной шкале Шарпа (mTSS) от исходного уровня по сравнению сметотрексатом 1. Замедление повреждения суставов — важный фактор для пациентов сревматоидным артритом, так как такое повреждение может приводить к необратимой потере функции и последующей инвалидности 22.

В настоящем исследовании профиль безопасности упадацитиниба соответствовал профилю безопасности, установленному в ходе других исследований клинической программы SELECT при ревматоидном артрите 1‐8, результаты которых были опубликованы ранее. Новых сообщений о проблемах безопасности препарата не поступало 1. До 24-й недели включительно серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у5%/6% пациентов в группах упадацитиниба 15/30 мг соответственно по сравнению с 4% в группе метотрексата 1. Серьезные инфекции наблюдались у 2%/3% пациентов в группах упадацитиниба 15/30 мг соответственно по сравнению с 1% в группе метотрексата 1. В плоть до 24-й недели было зарегистрировано 6 летальных исходов, три из которых произошли по причине тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (MACE): по одному в каждой из групп (метотрексат, упадацитиниб 15 мг и упадацитиниб 30 мг)1. Один пациент в группе упадацитиниба 15 мг скончался в результате метастатической злокачественной меланомы, которая была диагностирована до включения висследование; еще два пациента в группе упадацитиниба 30 мг скончались в результате пневмонии с сепсисом и перитонита соответственно1. Всего в исследовании было зарегистрировано четыре случая MACE, включая три случая с летальным исходом, которые описаны выше 1. Еще один случай MACE без летального исхода наблюдался в группе упадацитиниба 30 мг 1. В исследовании было также зарегистрировано два случая подтвержденной венозной тромбоэмболии (ВТЭ): легочная тромбоэмболия в группе метотрексата и тромбоз глубоких вен в группе упадацитиниба 30 мг. Вгруппе, получавшей дозу 15 мг, подобных явлений не наблюдалось 1.

На сегодняшний день во всех исследованиях ревматоидного артрита врамках программы SELECT (общая экспозиция упадацитиниба — более 3 300 пациенто-лет) частота ВТЭ как в плацебо-контролируемом периоде, так и втечение продленной фазы остается в пределах фоновой частоты, характерной для пациентов сревматоидным артритом1‐5,23‐25.

Дальнейшие результаты исследования SELECT-EARLY будут представлены на следующей медицинской конференции и опубликованы в рецензируемом журнале. Компания AbbVie планирует подать заявки на регистрацию упадацитиниба для терапии ревматоидного артрита во второй половине 2018 г в разных странах мира.

Пресс-релиз

1AbbVie. Data on File. ABVRRTI66401.

2 AbbVie. Data on File, ABVRRTI66053.

3 AbbVie. Data on File, ABVRRTI65458.

4 AbbVie. Data on File, ABVRRTI64730.

5 AbbVie. Data on File, ABVRRTI64466.

6 Kremer JM, et al. A Phase 2b study of ABT-494, a selective JAK1 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-TNF therapy. Arthritis Rheumatol 2016; (doi:10.1002/art.39801): July 7 [Epub ahead of print].

7 Genovese MC, et al. Efficacy and Safety of ABT‐494, a Selective JAK‐1 Inhibitor, in a Phase IIb Study in Patients With Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis Rheumatol 2016;(doi: 10.1002/art.39808): July 7 [Epub ahead of print].

8 AbbVie. Data on File, ABVRRTI66173.

9 Voss, J, et al; Pharmacodynamics Of a Novel Jak1 Selective Inhibitor In Rat Arthritis and Anemia Models and In Healthy Human Subjects. [abstract]. Arthritis Rheum 2013;65 Suppl 10 :2374. DOI: 10.1002/art.2013.65.issue-s10

10 Pipeline – Our Science | AbbVie. AbbVie. 2018. Available at: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline.html.Accessed on May 8, 2018.

11 A Study Comparing ABT494 to Placebo in Subjects With Rheumatoid Arthritis on a Stable Dose of Conventional Synthetic Disease Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) Who Have an Inadequate Response to csDMARDs Alone (SELECT-NEXT). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675426. Accessed on May 8, 2018.

12 A Study Comparing Upadacitinib (ABT-494) to Placebo and to Adalimumab in Participants With Psoriatic Arthritis Who Have an Inadequate Response to at Least One Non-Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (SELECT - PsA 1). ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03104400. Accessed on May 8, 2018.

13 A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn"s Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Biologic Therapy. Clinicaltrialsgov. 2018. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345836. Accessed on May 8, 2018.

14 A Study Evaluating the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Active Ankylosing Spondylitis (SELECT Axis 1). 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03178487. Accessed on May 8, 2018.

15 A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ABT-494 for Induction and Maintenance Therapy in Subjects With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635. Accessed on May 8, 2018.

16 A Study to Evaluate ABT-494 in Adult Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. ClinicalTrials.gov. 2018. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925117. Accessed on May 8, 2018.

17 World Health Organization. The Global Burden of Disease, 2004 Update. Available at: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf. Accessed May 8, 2018.

18 Shinde, CG, Venkatesh, MP, Pramod Kumar, TM, Shivakumar, HG. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014 Dec;28(4):351-8. doi: 10.3109/15360288.2014.959238. Epub 2014 Oct 16.

19 Swierkot J and Szechinski J. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Pharmacol Rep. 20116 Jul-Aug;58(4)473-92.

20 Fautrel B, Nab HW, et al. Identifying patients with rheumatoid arthritis with moderate disease activity at risk of significant radiographic progression despite methotrexate treatment. RMD Open. 2015; 1(1). DOI: 10.1136/rmdopen-2014-000018.

21 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573

22 Favalli EG., et al. Structural integrity versus radiographic progression in rheumatoid arthritis. Rheumatoid & Musculosketal Diseases. Available at:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4632139/.

26 AbbVie. Data on File. ABVRRTI66402.