На ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов
(ESC) были представлены результаты исследования CANTOS, показавшего, что
противовоспалительный препарат канакинумаб (Иларис, производитель Novartis)
достоверно снижает риск повторных сердечно-сосудистых событий, не оказывая при
этом никакого влияния на уровень холестерина.

Интересно, что препарат также резко снижал частоту новых
случаев рака легких и смертность от этого новообразования. Одновременно с
презентацией на конгрессе результаты исследования также были опубликованы в
журналахNew England Journal of MedicineиLancet.

В этом исследовании участвовали более 10000 пациентов
с высоким риском, у которых в анамнезе был инфаркт миокарда (ИМ), а также
отмечалось устойчивое повышение уровней С-реактивного белка, определяемого
высокочувствительным методом (вч-СРБ). В итоге у тех участников, которым каждые
3 месяца подкожно вводился канакинумаб в дозе 150 мг, отмечалось 15% снижение
риска комбинированной первичной конечной точки, объединявшей нефатальный ИМ,
нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по
сравнению с теми, кто получал плацебо (P=0,02075). Вторичная конечная точка
также представляла собой комбинацию, в которую помимо перечисленных выше
событий входила госпитализация в связи с нестабильной стенокардией и
необходимостью срочной госпитализации. Риск этой конечной точки был снижен на
17% (P=0,00525).

Более высокая доза канакинумаба (300 мг) обладала сходным
действием, но после поправки на множественность сравнений различия на фоне ее
введения не достигли порога статистической значимости, а доза 50 мг оказалась
неэффективной.

Полезность лечения была единообразной во всех группах
пациентов. Лечение этим моноклональным антителом также снизило потребность в
реваскуляризации примерно на 30% (P<0,0001).

Эти данные подтверждают правомочность воспалительной
гипотезы атеротромбоза, и они стоят в одном ряду с недавно опубликованными
результатами исследования FOURIER с ингибитором пропротеин конвертазы
субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) эволокумабом (Репата, производитель
Amgen).

Более того, теперь мы впервые имеем доказательство
того, что уменьшение воспаления без воздействия на уровни липидов способно
привести к заметному снижению риска, которое в этом конкретном случае было
практически идентичным тому, которое обеспечивает снижение холестерина
липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Это исторический момент, после которого,
несомненно, в этой области значительно возрастет активность научного поиска и
мы, вероятно, получим как новые фундаментальные знания об атеросклерозе, так и
новые лекарства.

Впрочем, энтузиазм в отношении результатов может быть
омрачен отсутствием влияния канакинумаба на смертность от ССЗ, а также
достоверно большим числом смертей от инфекций на фоне канакинумаба по сравнению
с плацебо (соответственно, 0,31 и 0,18 случаев на 100 человеко-лет;P=0,02).
В ходе исследования эти события происходили относительно рано, и их вероятность
была выше у пожилых пациентов с диабетом. В будущем, если у канакинумаба будет
зарегистрировано кардиологическое показание, получающие его пациенты будут
нуждаться в мониторинге на предмет ранних признаков и симптомов инфекции, таком
же, как сейчас проводится у пациентов на биотехнологических препаратах. В
остальном, профиль нежелательных явлений канакинумаба выглядел вполне
благоприятным, при этом препарат в действительности снижал частоту
возникновения артрита, остеоартрита, подагру и смертность от новообразований.

В настоящее время канакинумаб, который является селективным
ингибитором провоспалительного цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1ß), разрешен к
применению в США для лечения ряда редких аутоиммунных заболеваний. Также он
используется для лечения подагры, так что с ним вполне знакомы иммунологи и
ревматологи, однако его потенциальная активность в отношении злокачественных
новообразований стала сюрпризом для всех.

В исследовании CANTOS, проведение которого спонсировалось
производителем канакинумаба компанией Novartis, участвовал 10061 пациент
(74,3% были мужчинами; средний возраст составлял 61 год). В соответствии с
критериями включения все они перенесли ИМ и имели уровень вч-СРБ>2
мг/л (медиана 4,20 мг/л). Пациенты были рандомизированы в группы плацебо или
подкожного введения трех вышеупомянутых доз канакинумаба. Большинству
участников (66,7%) раньше также выполнялось ЧКВ, 93,4% из них получали высокие
дозы статинов. Более трети пациентов имели сахарный диабет, почти четверть
продолжала курить.

В течение всего исследования уровни холестерина у пациентов
оставались стабильными, в то время как медиана снижения вч-СРБ в группах,
которые получали 50 мг, 150 мг и 300 мг канакинумаба была, соответственно, на
26%, 37% и 41% больше, чем в группе плацебо (P<0,001).

Судя по всему, в отношении вч-СРБ действует тот же принцип
«чем ниже, тем лучше», что и в отношении холестерина ЛНП. Во всяком случае, у
тех пациентов, у которых ответ вч-СРБ на препарат через 3 месяца был равен
медиане или превышал ее, риск основных сердечно-сосудистых событий был на 27%
ниже, чем у лиц с менее выраженным снижением вч-СРБ (P=0,0001). Это открывает
потенциальную возможность легко идентифицировать пациентов, которые с
наибольшей вероятностью получат пользу от применения препарата, оценивая
динамику уровней вч-СРБ во время лечения, аналогично тому, как мы контролируем
уровни ЛНП на фоне статинов. За счет этого, вероятно, станет возможным
получение максимальной пользы от препарата при минимальном риске и
индивидуализация лечения.

Скорее всего, основной клинической нишей для применения
антител к IL-1ß типа канакинумаба будут те пациенты, у которых несмотря на
адекватный ответ ЛНП на статины сохраняется остаточное воспаление, в то время
как ингибиторы PCSK9 больше подойдут пациентам с высокими уровнями ЛНП несмотря
на максимально возможные дозы статинов. Впрочем, мы пока не знаем, какой выбор
будет предпочтительнее при одновременном повышении уровней вч-СРБ и ЛНП.

В презентации исследования не было данных о количестве
пациентов, которые должны получить лечение для предотвращения одного
клинического события, однако по мнению комментаторов, исходивших из результатов
исследования и общеизвестных статистических данных, оно должно составлять около
33-34 человек при продолжительности лечения 5 лет. В принципе, это достаточно
разумное значение, хотя конечно, результаты CANTOS подчеркивают необходимость
дальнейших исследований в этой области и поиска более эффективных и/или менее
дорогостоящих альтернатив. В частности, необходимо дождаться результатов
спонсированного Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI)
исследованияCIRT, в котором изучается возможность снижения риска
сердечно-сосудистых событий у перенесших ИМ пациентов с диабетом или
метаболическим синдромом с помощью малых доз значительно более дешевого
ревматологического препарата метотрексата.

Результаты в отношении снижения онкологического риска были
получены в эксплоративном анализе, при этом случаи рака подтверждались
централизованно комиссией онкологов, которые не имели информации о получаемом
препарате и его дозе. Было обнаружено четкое дозозависимое снижение риска
смерти от рака, которое достигало 51% на фоне дозы 300 мг (P=0,0009). Большая
часть этого положительного эффекта была обусловлена 67% снижением
заболеваемости раком легких (P=0,00008), при этом доза 300 мг также
ассоциировалась со снижением числа смертей от рака легких на 77% (P=0,0002).
Интересно, что в 2011 г. общественная наблюдательная группа Public Citizen
призывала Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных
средств США (FDA) остановить исследованиеCANTOS и еще одно исследование в
области диабета 1 типа, ссылаясь на неприемлемый с их точки зрения риск жизнеугрожающих
инфекций и возможный риск злокачественных новообразований на фоне канакинумаба.
Это отличный пример того, что реальная информация значительно важнее, чем
чье-то мнение. Если бы FDA поддалось тогда на это давление, мы бы никогда не
узнали бы о положительном воздействии канакинумаба на сердечно-сосудистый риск,
более того, мы бы никогда не узнали что ситуация со злокачественными
новообразованиями на самом деле противоположна исходному предположению.

При этом результаты исследования CANTOS в отношении онкологических
рисков вполне согласуются с хорошо известной ролью воспаления в патогенезе
злокачественных новообразований, и указывают на необходимость проведения
исследований, направленных на поиск точки приложения этого препарата при раке
легких. Пока неясно, почему канакинумаб снижал риск рака легких и не влиял на
другие новообразования, при том что в принципе эффективность иммунотерапии на
данный момент установлена при шести или семи типах опухолей, это тоже требует
дополнительного изучения.

По мнению всех экспертов, наиболее серьезным препятствием
для внедрения канакинумаба в сферу кардиоваскулярной профилактики в ближайшее
время будет его стоимость. Сейчас стоимость годового лечения канакинумабом в
США составляет примерно 200000 долларов. Это достаточно разумная цена,
пока речь идет о лечении редких болезней, однако она не приемлема для такой
частой ситуации, как ишемическая болезнь сердца, даже при том что препарат
вводится раз в три месяца. Так что, хотя положительные результаты CANTOS
являются значительным прорывом с научной точки зрения, при сохранении нынешней
стоимость канакинумаба его довольно скромная абсолютная клиническая польза не
может служить обоснованием для его рутинного применения у всех пациентов после
инфаркта миокарда – во всяком случае, до тех пор, пока мы не узнаем больше об
его сравнительной эффективности и безопасности, и пока не будет проведен
формальный анализ фармакоэкономической эффективности.

Источник

medspecial.ru