Прасолов А.В.¹, Колбин А.С.^2,3, Максимкина Е.А.⁴, Голант З.М.⁵, Полушин Ю.С.², Курылев А.А.², Вилюм И.А.², Балыкина Ю.Е.¹

1Факультет
прикладной математики – процессов управления, Санкт-Петербургский
государственный университет

2Первый
Санкт-Петербургский государственный медицинcкий университет им. акад.
И.П.Павлова

3 Медицинский факультет, Санкт-Петербургский государственный
университет

4Департамент
лекарственного обеспечения и регулирования обращения медицинских изделий
Министерства Здравоохранения РФ

5Санкт-Петербургская
Государственная Химико-Фармацевтическая Академия

Абстракт.В 2014 году были предложены
новые формализированные Правила формирования ограничительных списков
лекарственных средств. Были проанализированные данные заключений экспертных
организаций, заключение главного внештатного специалиста Министерства
здравоохранения, окончательное решение междисциплинарной комиссии на площадке
Министерства здравоохранения. Методологически применяли математический аппарат:
описание задачи; обзор методов моделирования; анализ принятых решений на
различных уровнях; построение прогностических моделей. В результате, было
показано, чтоиспользование
нейронных сетей с нелинейными решающими функциями в данном случаем невозможно.
При анализе Перечня с помощью линейных моделей было показано, что построенные
нами правила (прогноз) дляэкспертной
организации давали ошибку 12,4%; для главного внештатного специалиста 10%.
Модель для окончательного решения давала ошибку около 35%. Это означает, что
определить окончательное решение комиссии исходя из балльной оценки, сделанной
формально предыдущими субъектами невозможно. Предложены рекомендации по
оптимизации формализированного подхода.

Ключевые слова:ограничительные списки,
формализированный подход, математическое моделирование, баллы

Abstract.In 2014
new rules for compiling restrictive drug lists were proposed. Conclusion data
received from expert organizations, the main external specialist of the
Ministry of Health, and the data on the final decision made by interdisciplinary
committee of the Ministry of Health were analyzed. The following mathematical
tools were applied to serve as a methodological basis: problem statement,
overview of modeling techniques, analysis of the decisions made at various
levels, and construction of predictive models. As a result, it was shown that
the use of neural networks with nonlinear decision functions were not
appropriate in this case. The analysis of the List with help of linear models
showed that the developed rules (the forecast) for the expert organization and
for the main external specialist gave an error of 12.4% and 10% respectively.
The model for a final decision gave an error of about 35%. This means that it
is impossible to determine the final Committee’s decision on the basis of scoring
made by previous agents. Recommendations on optimizing formalized approach are
presented.

Keywords:
restrictive lists, formalized approach, mathematical modeling, scores

Актуальность

Первый российский перечень
ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, далее
Перечень) был создан в 1992 г. Согласно мнения ряда экспертов Перечень был
составлен с нарушениями многих принципов и правил (с позиции ВОЗ), в частности
отличался изобилием торговых наименований, комбинированными препаратами,
включал свыше 300 применяемыхin vitroдиагностических средств
[1]. Значительную часть Перечня составляли морально устаревшие лекарственные
средства (ЛС) с недоказанной эффективностью, а также продукты известных фирм. В
связи с этим, дальнейшие Перечни подвергались модификации; расширялись (к
примеру, 7 нозологий или дополнительного лекарственного обеспечения);
предлагались различные требования; критерии для включения и исключения
лекарств. Прописывались новые процедуры, экспертные площадки (например,
Формулярный комитет при РАМН). В начале 2000-х при формировании Перечня стали
использовать данные фармакоэкономических расчётов и, безусловно, принципы
доказательной медицины. С 1992 г. и по настоящее время ксоставлениюПеречняпривлекали
различных специалистов, в подавляющем своём – врачей или провизоров, зачастую
со «специфическими» знаниями в области оценки медицинских технологий. Таким
образом, субъективный характер принятия решения при формировании Перечня
остаётся значительным. В 2014 году Правительством Российской Федерации был
утверждён документ «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных
препаратов для медицинского применения…» [2]. В данном документе прописаны
требования (бальная система), этапы (в том числе, процедура работы экспертной
организации (ЭО) и главного специалиста), указаны сроки, формы для заключений.
Фактически включение ЛС в Перечень равносильно принятию решения в форме
бинарной оценки: 0, если ЛС включается в список, и 1 – если не включается.
Исходными данными для каждого ЛС было количество баллов. Основным принципом,
который проходит сквозь весь документ, является формализированный подход, иными
словами – структурированное формализированное экспертное мнение. В итоге, в
обновлённый Перечень вошло 50 новых ЛС (отсутствующих в предыдущих Перечнях).

Цель исследования

Целью настоящего
исследования было построение модели принятия решений на основании
формализованного подхода формированияПеречняс
помощью математических инструментов.

Методы

Основным
и единственным источником данных служили Заключения по результатам проведения
экспертизы предложения о включении (исключении) лекарственного препарата в
перечни лекарственных препаратов (Приложение № 7 к Правилам формирования
перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального
ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской
помощи). На первом этапе все анализируемые данные (нам было доступно 169 международных
непатентованных названий) были обезличенные, каждому ЛС был присвоен цифровой и
буквенный код. Затем, произвольно объединены в таблицу (Приложение к данной
работе), в которую включили все ЛС, досье на которые были поданы в ЭО (50
субъектов) в 2014 г., и в отношении которых ЭО выносили заключения. В
результате в качестве исходных данных были использованы баллы по пунктам 5, 6,
7 Приложения 7 (результаты клинической оценки, результаты клинико-экономической
оценки, результаты экспертизы прочих данных по предложению, соответственно–столбцы 2, 3, 4); суммарным баллам (столбец 5); заключение о
включении в список со стороны ЭО; заключение главного внештатного специалиста
Министерства здравоохранения (ГВС); окончательное решение междисциплинарной
комиссии на площадке Министерства здравоохранения (ОР)–столбцы 6, 7 и 8
соответственно. Под формализацией процесса составления Перечня понимаем
создание алгоритма (или формулы) превращения трёх указанных чисел для каждого
ЛC либо в 0, либо в 1 единственным образом. Такой алгоритм называется решающим
правилом.

Методология проведения настоящего исследования состояла из
следующих взаимодополняющих друг друга этапов:

I.Описание задачи. Математическая формальная постановка задачи;

II.Обзор методов моделирования;

III.Анализ принятых решений: ЭО; ГВС; ОР;

IV.Построение прогностических моделей.

I. Описание задачи и её математическая формальная постановка

Математически
задача состояла в разделении множества точек трёхмерного пространства на два
подмножества (попала точка в список или не попала): для первых точек решение
равно 1, а для вторых – 0. Речь шла о трёхмерном пространстве, так как каждое
ЛС характеризуется тремя системами баллов и эти системы независимы. В
Приложении представлена сумма баллов (столбец 5), что представляется некоторым
экспертам полезным для принятия решения (например, если сумма баллов больше
некоторой пороговой величины, то ЛС принимается в Перечень). Однако, когда
анализировали решающее правило среди линейных моделей, то сумма была частным
случаем, одной из линейных зависимостей и, следовательно, привлечение суммы не
добавляло информации к трём балловым оценкам.

II. Обзор методов моделирования

II.1. Анализ Перечня с помощью нейронных сетей.В теории нейронных сетей используют нелинейные модели, например,
сигмоиды (их ещё называют логистическими кривыми) [3]. Это функции нескольких
переменных (в нашем случае, трёх балловых оценок), которые принимали значения
от 0 до 1 некоторым непрерывно дифференцируемым образом. Один из вариантов
сигмоид записывается в форме:

(1)

где–входные величины (в нашем случае – балловые оценки);

–
коэффициенты, настраиваемые по известным входам и результатам (процесс обучения
нейронной сети).

Очевидно, что решающее правило, полученное с помощью (1), будет
получать дополнительную информацию от входа, содержащего сумму баллов, из-за
нелинейности.

Мы провели статистические исследования (на основенейронных сетей) с сигмоидами и не
нашли преимуществ перед линейными моделями (с последующим округлением).
Вычисления были очень трудоёмкие, а окончательная ошибка модели составила 23%.
В связи с этим, аппарат нейронных сетей в настоящем исследовании не
использовали.

II.2. Анализ Перечня с помощью линейных моделей.Были рассмотрены линейные модели с округлением:

(2)

гдеY– одно из принятых решений (столбцы 6, 7, 8 таблицы);

–
баллы (столбцы 2, 3, 4 таблицы);

–
коэффициенты, подбираемые методом наименьших квадратов так, чтобы линейная
комбинация (2) приближалась к значениюY, данному в таблице Приложения.
Так какYв любом случае принимает
значения либо 0, либо 1, то числаавтоматически
подбирали так, что линейная комбинация (2) после округления до целых частей
числа была равна либо 0, либо 1 [4-6]. С математической точки зрения округление
это нелинейная операция:

(3)

Было показано, как работало решающее правило на простом
иллюстративном примере в случае только двух входных переменных:x₁,x₂. Описали два случая: когда
удалось «чётко» разделить множества на две группы, и когда – не удалось
(«нечёткое» разделение). В табл. 1 приведены координаты нескольких точек на
плоскости. Точки разбиты на две группы характеристикойY, принимающей значение 0 для
одной группы, и значение 1 – для другой.

Таблица 1

Пример работы линейного решающего правила с «чётким» разделением

Рис. 1.Примерработы решающего правила с «нечётким»
разделением

Как видно из представленных на рис. 1 данных, подгруппы точек
выделены разным цветом (синим и красным) и разными маркерами (ромбы и квадраты,
соответственно). Зелёные треугольники изображали прямую линию, разделяющую
подгруппы. Это и есть решающее правило: если точка находится по одну сторону от
разделяющей прямой, то Y равен 0, а если по другую – то 1. Уравнение
разделяющей прямой получено следующим образом: предполагали, что

и искали,
доставляющие наименьшее значение функционалуна данных табл. 1. Получили
линейную зависимостьОкругляя по формуле (3) пришли к
решающему правилу: еслиx₁x₂, то пара чисел даёт красный
квадратик и точка на плоскости была ниже прямой линии из зелёных треугольниковx₂=x₁. В противном случае пара даст
синий ромб, т.е. выше линииx₂=x₁.

Однако, это получилось, когда подмножества, на которые мы хотели
разделить точки плоскости, имели непересекающиеся выпуклые оболочки. Если это
не так, то не существует разделяющей прямой. Далее, добавили в табл. 1 две пары
чисел. Получили новые данные, которые отображены в табл. 2 и на рис. 2, где уже
не разделить подмножества прямой линией.

Таблица 2

Пример работы линейного решающего правила с «нечётким» разделением

Рис. 2.Пример с «нечётким» разделением
множеств на подмножества

Как видно из представленных на рис. 2 точек, разделяющая прямая
линия допускала «ошибочные» решения по размещению точек в подмножества – это
следствие того, что «обучающее» множество не было разделено на подмножества
так, чтобы не пересекались их выпуклые оболочки. Уравнение разделяющей прямой
построено по данным табл. 2 и соотношению, правая часть в котором получена в процессе
оптимизации с функционалом. Из рис. 2 видно, что достаточно в
табл. 2 поменять в 9 и 10 строках значенияYна противоположные, чтобы
прямая разделила бы подмножества точно (при этом две новые точки рис. 2 около
разделяющей прямой поменялись местами).

II.3.Анализ
случайного и неслучайного воздействия.В реальных задачах экспертные
оценки всегда подвержены случайному и неслучайному воздействию, а входные
данные также нельзя считать идеальными, поэтому условия, при которых существует
единственная разделяющая прямая (или в пространстве – плоскость), чаще всего не
выполняют. Для удобства изображения выделили две входные переменные: баллы по 5
п. и по 6 п. (столбцы 2 и 3) и решение комиссии (столбец 8).

Таблица 3

Пример работы линейного решающего правила над реальными данными с
«нечетким» разделением

Рис. 3.Пример «нечёткого» разделения
множества реальных данных прямой линией

Как видно из представленных на рис. 3 данных, после оптимизации
параметров разделяющей прямой (зелёные треугольники на рис. 3), наилучшее
разделение имели ошибку 25%, т.е. из 16 входных пар неправильно попали (не в
свои подмножества) 4 скачать всю статью: [attachment=72]