Сегодня биоэквивалентность (или фармакокинетическая эквивалентность) рассматривают как степень подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному препарату, определяемую in vivo. Основными критериями биоэквивалентности являются степень и скорость всасывания лекарства, а также характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, особенности выведения препарата.

К дженерикам, точно так же, как и к оригинальным препаратам, предъявляются следующие требования: качество, эффективность и безопасность. При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что проведение исследований терапевтической эквивалентности не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата-дженерика известно и соответствует таковому у оригинального препарата.

В России требования о включении данных по исследованиям биоэквивалентности в регистрационное досье были впервые приняты в 1992 г., а подобные испытания в фармакокинетических лабораториях начали проводиться значительно раньше. В настоящее время проведение исследований по биоэквивалентности в РФ регламентируется следующими документами:

• Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61-ФЗ;


• Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005);


• Методическими указаниями МЗиСР «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (2008 г.).

Методические указания по проведению исследований биоэквивалентности лекарств впервые были изданы в 1998 г., затем они несколько раз пересматривались и совершенствовались – 2001 г., 2004 г., последняя версия – от 2008 г., новейшая ещё не утверждена МЗиСР РФ. Следует отметить, что в РФ к исследованиям биоэквивалентности предъявляются собственные требования и указанный документ не является аналогом зарубежных инструктивных материалов по данному вопросу, хотя и по ключевым вопросам соответствует им.

В соответствии с федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» производство отечественных лекарств (в том числе и воспроизводимых) в нашей стране должно существенно вырасти.

Для успешного осуществления федеральной целевой программы представляется широкое использование воспроизводимых лекарственных средств или дженериков. При этом под дженериком подразумевается препарат, который является терапевтическим эквивалентом бренда и выпускается только после истечения срока действия патента на оригинальный препарат. Требования Европейского Союза (ЕС) к качеству и безопасности дженериков высоки. Их регистрация длится в течение 1-3 лет до появления препарата на рынке. Правила регистрации дженериков в ЕС включают обязательное информирование о полном составе препарата (активное вещество и добавки), описание методов производства и контроля, используемых производителем, результаты фармакологических тестов активной субстанции и конечного продукта, сертификаций GMP на все звенья производства.

Чаще всего дженерики применяются при социально значимых заболеваниях, имеющих высокую распространённость. В связи с этим очевидно, что благоприятного влияния на течение и исход социально значимых заболеваний можно добиться только при использовании относительно доступных и высококачественных дженериков.

На фармацевтическом рынке России большинство лекарственных препаратов являются воспроизведёнными или дженериками. Принято считать, что основное их достоинство — более низкая стоимость при одинаковой терапевтической эффективности с оригинальным препаратом.

Для того чтобы снизить стоимость, фармацевтические компании либо изменяют методы синтеза, либо ищут возможность приобретения наиболее дешёвых субстанций. В целом приобретение активной субстанции у компаний, специализирующихся на её производстве, является общепринятой практикой. Зачастую активная субстанция приобретается в странах, мало доступных для контроля: Китай, Ин­дия, Вьетнам. Поставки субстанций происходят че­рез большое количество посредников, сведения о ме­сте производства обычно не публикуются и готовый про­дукт рекламируется, как изготовленный в высокоразвитой стране. Качество наполнителей тоже имеет большое значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. В том, что дженерики отличаются от оригинала составом вспомогательных веществ, можно легко убедиться, изучив данные фармацевтических справочников.

Для того чтобы дженерик занял достойное место на рынке лекарств, он должен быть эквивалентен оригинальному препарату. Существует три типа эквивалентности:

1. терапевтическая;


2. фармакокинетическая;


3. фармацевтическая.

Для получения сравнимого терапевтического эффекта дженерики должны быть фармацевтическими, фармакокинетическими (биологическими) и терапевтическими эквивалентами оригинальному препарату.

Фармацевтически эквивалентными считаются лекарственные препараты, содержащие одинаковое количество одной и той же субстанции в одной и той же лекарственной форме, которая отвечает одинаковым или сопоставимым стандартам качества, и предназначенные для одного пути введения. Одним из важнейших тестов, подтверждающих фармацевтическую эквивалентность дженериков и, кроме того, позволяющих в определённых условиях предсказать их эффективность in vivo, является тест «Кинетика растворения».

Однако лекарственные препараты могут соответствовать указанным требованиям, но отличаться, например, по содержанию вспомогательных веществ (наполнителей). Поэтому замена оригинального препарата генерическим без подтверждённой фармакокинетической эквивалентности может быть причиной возникновения побочных эффектов.

Фармацевтическая эквивалентность или биоэквивалентность – это отсутствие значимых различий в скорости и полноте, с которыми действующее вещество или активная структура в фармацевтически эквивалентных или фармацевтически альтернативных продуктах становится доступной в точке приложения лекарства при введении в одинаковой молярной дозе и при сходных условиях в специально спланированном исследовании.

Исследование биоэквивалентности является особым видом клинического исследования, имеющим отличительные черты дизайна, проведения и анализа результатов.

Как правило, для исследования биоэквивалентности применяется рандомизированное перекрёстное клиническое исследование, изучающее относительно небольшое число здоровых лиц (в России на 18 добровольцев), которые по очереди получают оба препарата (при этом требуется интервал «отмывки», составляющий не менее 6 периодов полувыведения исследуемого лекарства). Перекрёстный дизайн обладает тем преимуществом, что позволяет исключить влияние вариации показателей между субъектами исследования. Ввиду этого, для получения статистически значимых результатов в перекрёстном дизайне требуется существенно меньшее число участников, чем при параллельном дизайне.

Однако в ряде случаев разность концентрации активного вещества в крови, возникающая при переходе от оригинального препарата к генерическому, имеет принципиальное значение и может привести к исчезновению положительного клинического эффекта, к полной неэффективности лечения, повышению риска развития побочных явлений, и, в итоге, – к дестабилизации состояния больного. Также важным является определение концентрации активных метаболитов, так как у многих препаратов именно они вызывают необходимый клинический эффект. Поэтому в некоторых случаях исследования биоэквивалентности должны проводиться не только для основного вещества, но и для его активного метаболита.

Два лекарственных средства считаются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность лекарственного вещества и после введения в одинаковой молярной дозе их действие обеспечивает соответствующую эффективность и безопасность.

Таким образом, терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Для установления терапевтической эквивалентности необходимо проводить чётко спланированные клинические испытания оригинального препарата и дженерика. Такие исследования должны быть максимально стандартизованы, что позволило бы сравнивать результаты разных исследований и, соответственно, сравнивать эффективность и безопасность разных дженериков. Для определения терапевтической эквивалентности необходимо проведение как ограниченных, так и крупных клинических исследований эффективности дженерика при конкретном заболевании, изучение сравнительной эффективности оригинального и воспроизведённого препаратов с использованием чётких конечных критериев. Терапевтическая эквивалентность означает также и организацию исследований безопасности дженериков с интенсивным мониторингом нежелательных реакций в течение 5 лет после регистрации.

Однако не всё так однозначно. Например, эффективность дженерика может быть меньше, чем эффективность оригинального препарата, при этом дженерик может обладать такой же безопасностью, как и оригинальный препарат. Кроме того, проведение подобных полномасштабных клинических исследований по каждому дженерику в настоящее время не представляется возможным по целому ряду причин: длительность, высокая стоимость, незаинтересованность в проведении таких работ у фармацевтических компаний, производящих дженерики.

Очевидно, что фармацевтические работники и врачи должны иметь полноценную информацию о качестве, как оригинальных препаратов, так и дженериков. Однако результаты проведения исследований биоэквивалентности, как правило, в открытой печати для большинства фармацевтов и врачей малодоступны. В результате они вынуждены назначать либо оригинальный препарат, при наличии такой возможности, или выбрать дженерик по финансовым соображениям.

В США дженерики разделены на группы «А» и «В»:

• Код «А» присваивается дженерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия в биоэквивалентности от оригинального лекарства не более 3-4%. Дженерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям.


• Код «В» присваивается дженерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Дженерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом «А».

Сведения о статусе лекарственных препаратов общедоступны и содержатся в справочнике «Orange Book». В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач.

Почему же далеко не все воспроизводимые лекарственные препараты можно применять по той же схеме, что и оригинальные? По всей видимости, одна из причин этого лежит в различии получаемых в результате исследований биоэквивалентности фармакокинетических параметров. В 2001-2004 гг. были предложены критерии фармакокинетической эквивалентности, основанные на построении 90% доверительных интервалов (ДИ) при парном одностороннем тесте значимости. Для заключения о биоэквивалентности требуется, чтобы 90% ДИ логарифмически-трансформированных показателей биодоступности исследуемых лекарств не выходили за рамки 80-125% показателей оригинального препарата. Особенно внимательно надо относиться к вынужденной замене оригинального препарата на дженерик для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. С целью оптимизации фармакотерапии в данных случаях необходимо прибегать к процедуре терапевтического лекарственного мониторинга.

Некоторые авторы считают, что сравнительные испытания кинетики растворения препаратов могут дать хорошие результаты и в некоторых случаях заменить исследования биоэквивалентности. Изучению корреляционных соотношений in vitro / in vivo посвящено достаточно большое количество публикаций. В некоторых случаях удаётся выявить достоверные корреляции in vitro / in vivo; во многих других случаях подобные соотношения не были выявлены или слабо коррелировали между собой. С одной стороны, несмотря на явные различия в скорости высвобождения in vitro, значимых различий между параметрами биодоступности сравниваемых лекарственных форм не было.

Есть возможность провести тест in vivo-in vitro (IVIVC) для твёрдых дозированных лекарственных форм. IVIVC – это математическая модель, описывающая взаимосвязь между каким-либо параметром in vitro твёрдой дозированной лекарственной формы для внутреннего применения (обычно скоростью или степенью высвобождения) и соответствующим параметром in vivo (обычно концентрацией вещества в плазме крови). Однако данный тест применим в основном для лекарственных форм с замедленным высвобождением, поскольку при этом обеспечивается точность исследований и получение более предсказуемых и достоверных результа­тов.

Использование в качестве предварительных исследований только теста растворения нам представляется необходимым, но недостаточным.

Таким образом, можно сделать вывод, что для выпуска качественного воспроизводимого препарата на рынок необходимо, по-видимому, проводить комплексные сравнительные исследования, включающие как фармакохимические испытания (количественное содержание; измерение средней массы; кинетика растворения; однородность дозирования; посторонние примеси) так и качественно проведённые фармакокинетические исследования. Только такой комплексный подход к проведению биофармацевтических и фармакокинетических исследований в процессе создания нового лекарственного препарата, оптимизации лекарственной формы и применения лекарственных средств в клинической практике, а также при оценке качества/эффективности воспроизведённых препаратов может помочь в деле создания качественных лекарственных средств.

Такой комплексный подход, безусловно, будет способствовать оптимизации создания лекарственной формы нового соединения с учётом сложных взаимосвязей с различными вспомогательными веществами, оказывающими существенное влияние на биотрансформацию создаваемого препарата. 

Источник: Соколов А.В. Исследования биоэквивалентности. // Клиническая фармация, №1, 2012 г., стр. 95-97

Автор статьи:  Соколов Андрей Владимирович, д.х.н., кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Скачать статью в pdf: [attachment=36]