Нанофармакология представляет собой составную часть теоретической, молекулярной, экспериментальной и клинической фармакологии с учётом собственной методологии (конструирование и получение наноструктуры и загрузка её традиционными лекарствами). При снабжении наноструктур (липосомы и других) «молекулярным компасом» они направленно транспортируются, проникают через биологически мембраны и достигают поражённых органов, клеток и субклеточных структур.

***

Реакционная способность (наноструктуры или наноструктуры и лекарственного препарата) при взаимодействии с биологическими молекулами определяют интенсивность первичной фармакологической реакции и последующие за ней изменения биохимических и физиологических сдвигов, определяющих механизм их эффективности в организме больного.

При создании нанофармакологических препаратов необходимо уделить особое внимание к конструкции наноструктуры, степень её загрузки лекарством, определение пути введения в организм, распределение по различным органам, клеткам и субклеточным структурам, исследование биодоступности и других фармакокинетических параметров, а также токсичности. Фармакодинамика нанофармакологических препаратов осуществляется на животных по всем требованиям доклинических исследований. Далее следуют клинические исследования и внедрение препаратов в лечебную практику. В отличие от классических исследований наноструктуры снабжаются «молекулярным компасом», который определяет направление транспорта нанолекарства, что имеет ряд преимуществ (значительно снижаются действующие дозы, замедляется метаболизм, увеличивается биодоступность и другие свойства).

Динамика прогресса биологической науки и медицины связана с достижениями в квантовой физике, биофизике, биохимии, молекулярной биологии и молекулярной фармакологии, которая насчитывает десятки лет. Это позволило получить систематические серьёзные разработки по нанотехнологиям.

Нанотехнология – это область научного знания, направленная на решение технологических проблем, связанных с манипуляцией материей (атомами и молекулами) в диапазоне от 1 до 100 нанометров (нм).

Одной из первых задач по нанотехнологиям является создание новых лекарственных форм для нанофармакологических препаратов и направленный транспорт нанолекарств к больным органам.

Основные положения и формулировки

Учитывая то, что создание новых нанофармакологических препаратов осуществляется, в ряде случаев, не специалистами – фармакологами, нами представлены имеющиеся сведения для определения приоритетных направлении исследований при создании новых нанолекарств.

Нанофармакология представляет собой составную часть теоретической, молекулярной, экспериментальной и клинической фармакологии с учётом собственной методологии: конструирование и получение наноструктуры, загрузка её традиционными лекарствами и изучение фармакологического действия наноструктуры, лекарства и комплекса наноструктуры и лекарства. Сравнивая результаты статистической обработки этих трёх исследований делается заключение об эффективности нанолекарства. При снабжении наноструктуры (липосомы) «молекулярным компасом» нанолекарства направленно транспортируются, проникают через биологически мембраны клеток и субклеточных структур и взаимодействуют с рецепторами и другими молекулами (нуклеиновых кислот, белков, ферментов и других).

Реакционная способность (наноструктуры или наноструктуры и лекарственного препарата) при взаимодействии с биологическими молекулами определяют интенсивность первичной фармакологической реакции и последующие за ней изменения биохимических и физиологических сдвигов, определяющих механизм их действия в организме.

Цель исследований: теоретическая разработка, экспериментальное исследование и клиническое внедрение лекарственных средств, с применением наноструктур.

Задачи исследований:

Констатация фактов действия нанофармакологических препаратов на:

1. фармакодинамику (эффекты и спектр действия нанолекарств);


2. фармакокинетику (транспорт, проницаемость гисто-гематических барьеров*, клеточных мембран, биодоступность препаратов);


3. фармакогенетические свойства (индивидуальная резистентность к лекарствам, зависящих от их нанофармакокинетических параметров);


4. токсикологию новых лекарственных форм (нанофармакологических), так как сами наночастицы не всегда являются индифферентными.

___________________________________

* Гисто-гематические барьеры, гемато-паренхиматозные, тканевые, гистиоцитарные барьеры, механизмы, регулирующие обмен между общей внутренней средой организма – кровью и непосредственно питательной средой органов и тканей – тканевой, или внеклеточной, жидкостью. Анатомическая основа Г.-г. б. – эндотелий капилляров и прекапилляров. Термин «Г.-г. б.» введён советским физиологом Л. С. Штерн (1929 г.). Г.-г. б. выполняют также защитную функцию, препятствуя переходу из крови в ткани и из тканей в кровь вредных и чужеродных веществ. Этим объясняется как неравномерное распределение многих веществ в организме, так и отсутствие эффекта при лечении некоторыми лекарственными препаратами. Приспособляемость Г.-г. б. к условиям внешней и внутренней среды является одним из важнейших условий поддержания постоянства внутренней среды (гомеостаза), устойчивости физиологических функций, предохранения от инфекций, интоксикаций и т.п.

«Молекулярный компас» для направленного транспорта нанолекарств

Нанотехнологические подходы (доставка лекарств с помощью моноклональных антител) для решения адресной доставки лекарств позволяет значительно улучшить качество жизни больных за счёт снижения количества побочных эффектов, а также повысить избирательность, следовательно, и эффективность лечения. При этом адресная доставка лекарств позволяет решить ряд принципиально важных проблем:

1. защитить лекарства от деградации метаболизирующими ферментами;


2. увеличить селективную абсорбцию лекарств опухолевыми клетками;


3. контролировать фармакокинетику лекарств;


4. увеличить биодоступность лекарств внутри опухолевых клеток.

Многие раковые клетки (трансформированные) имеют на своей поверхности либо специфические рецепторы, либо продуцируют рецепторы, характерные для нетрансформированного состояния, как, например СD19 экспрессируется на всех неопластических клетках острых лейкозах В-клеточного происхождения и при некоторых формах острых монобластных лейкозов. Число копий на поверхности может достигать 104-105 на 1 клетку. Эти свойства используются для доставки лекарств к опухолевым клеткам, предварительно коъюгируя антитела к этим рецепторам с наноструктурами (липосомами). Следовательно, при взаимодействии антиген-антитело достигается адресная доставка противоопухолевого лекарства до трансформированных клеток. Так осуществляется направленный транспорт лекарства при лечении рака предстательной железы и других онкологических заболеваний, а также генов.

В настоящее время разработано более 200 систем адресной доставки противоопухолевых и других лекарств (пегилированные [ПЭГ] липосомы, покрытые моноспецифическими антителами и другие).

Нанотехнологии позволяют проводить микроскопически точные операции по деструкции патологических очагов. Для этого в организм вводятся наночастицы металла с фиксированными на них лекарствами и антителами.

При помощи специфических антител наноструктуры, выполняющих роль «молекулярного компаса» безошибочно опознаются мишени для воздействия на патологически изменённые клетки, присоединятся к ним благодаря реакции антиген-антитело и разрушают их с помощью транспортируемого лекарства (антибластомные антибиотики).

Важным фактом, полученным в эксперименте, было то, что дендримеры обладают функцией направленного транспорта лекарств, уничтожающих раковые клетки. В результате самоорганизации дендримеров могут образоваться структуры дендримеросомы, которые оказались полезными для направленного транспорта лекарственных препаратов. Поперечный размер дендримеросомы показывает, что эта супрамолекулярная структура похожа на клеточную мембрану. Новые наноструктуры получены из «двуликих дендримеров», состоят из гидрофильной и гидрофобной частей молекулы.

Эти двуликие дендримеры в воде, по мнению профессора Виргил Переса из Университета Пенсильвании, смоорганизуются в дендримеросомы, по аналогии с фосфолипидными липосомами. Дендримеросомы могут быть хозяевами для многих молекул гостей, которые транспортируются хозяевами как системами доставки лекарств, генов, контрастных веществ и других соединений. В отличие от липосом и полимеров, дендримеросомы имеют более длительный период жизни меньшую толщину мембраны и другие позитивные свойства. Они могут образовать целое семейство супрамолекулярных систем, включая везикулы, трубки, диски и другие формы.

Раковые клетки нуждаются для деления в большом количестве фолиевой кислоты, которая избирательно прилипает к поверхности раковых клеток. Исходя из этого, было сделано заключение, что если внешняя оболочка дендримеров будет содержать молекулы фолиевой кислоты, то такие дендримеры снабжаются «молекулярным компасом» (фолиевой кислотой), который помогает избирательно найти раковые клетки. С помощью этих меченых дендримеров можно раковые клетки сделать видимыми, а если к оболочке дендримеров прикрепить ещё молекулы флуоресцеина, они светятся под ультрафиолетом. Прикрепив к внешней оболочке дендримера противораковое лекарство (например, метотрексат), можно не только обнаружить эти клетки, но и их убить.

Многие линии раковых клеток чувствительны к температуре 40^оС и выше. Магнитные частицы из Fe₃О₄ можно нагреть переменным магнитным полем. Модифицируя поверхность магнитных наночастиц, например, лютеинизирующим гормоном, рецепторы которого усиленно экспонированы на клетках рака молочной железы, получают терапевтическое средство, которое при помещении в магнитном поле будет нагреваться, поражая трансформированные клетки.

Кроме того, металлосодержащие наночастицы могут быть разогреты посредством внешнего электромагнитного поля до критической температуры, приводящей к гибели нетипичных клеток-мишеней. Процесс концентрации металлонаночастиц в патологическом очаге можно визуализировать с помощью современных лучевых методов диагностики, так как металлические структуры хорошо контрастируют ткани.

Представляют особый интерес комбинированного применения наноструктур при фотодинамической терапии, которая исследовалась японскими исследователями. При внедрении фуллеренов (С₆₀) в структуру мембраны липосомы и при их облучении освобождается синглетный кислород, который уничтожает раковые клетки, что имеет немаловажное значение в тех случаях, когда оперативное лечение затруднительно или невозможно.

Заключение

Таким образом, нанофармакология представляет собой относительно новую науку, требующую разработки дополнительных сведений клиницистам для того, чтобы знать, когда и как применять лекарственные средства, локализованные в наноструктурах.

В связи с достижениями нанотехнологий и внедрение их в фармакологию появились новые показания к применению, доз и сроков введения лекарств больным. Это предполагает изменение фармакодинамики, фармакокинетики, фармакогенетики и токсикологии новых лекарственных форм препаратов.

Учитывая то, что наноструктуры направленно транспортируют нанолекарства, защищают их от преждевременного метаболизма, повышают биодоступность можно считать, что эта проблема, в основном, фармакокинетическая.

Следовательно, используя нанотехнологический подход в решении фармакологических проблем, можно качественным образом изменить медицинскую науку, тактику и стратегию лечения больных нанолекарствами.

Таким образом, можно заключить какие преимущества имеет практическое применение наноформ лекарственных средств в области фаракологии:

1. разработка лекарственных средств с адресной доставкой;


2. улучшение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик лекарств, при использовании нанотехнологий;


3. повышение эффективности при снижении действующих доз лекарств;


4. снижение токсичности лекарственных средств;


5. трансфеккция генов при различных заболеваниях с целью коррекции генетических дефектов в геноме.

Суммарный эффект нанотехнологий в фармакологии это принципиально новый подход, который состоит из следующих составляющих компонентов, так как:

1. лекарственные средства применяются в дозах, которые значительно меньше, чем известные фармакопейные;


2. препарат упакован или связан с мембраной наноструктуры и в таком виде достигает органа-мишени;


3. метаболическая трансформация препарата замедляется, и он оказывает более длительное и сильное действие в организме больного;


4. деградация наноструктуры происходит не сразу, а в течение определённого времени, а его эффект суммируется;


5. наноструктура, сама по себе, обладает биологической активностью, так как размер и заряд наноструктуры (липосомы, фуллерены и другие) влияют на энергию связей и взаимодействие с клеточными и молекулярными структурами;


6. фармакокинетические параметры для каждого конкретного препарата, упакованного в наноструктуры, значительно изменяются.

На основании изложенного выше, можно надеяться, что в ближайшее время будут достигнуты научно-практические успехи и многие традиционные лекарства будут заменены на более эффективные и менее токсичные нанофармакологические препараты.

Источник: Сейфулла Р.Д. Нанофармакологические препараты. // Клиническая фармация, №1, 2012 г., стр. 30-32

Автор статьи:  Сейфулла Рошен Джафарович, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, зав. лабораторией клинической фармакокинетики Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр неврологии» РАМН, Москва

Скачать статью в pdf: [attachment=33]