Появление биотехнологических лекарственных средств ознаменовало собой внедрение инновационных медицинских технологий в клиническую практику и создало новые возможности лечения и профилактики тяжёлых заболеваний.

***

На сегодняшний день большинство имеющихся в обращении биотехнологических препаратов являются оригинальными разработками. Однако, окончание сроков действия патентов на зарекомендовавшие себя биотехнологические фармацевтические препараты, потребность в сдерживании затрат на лекарственное обеспечение, открывает широкие возможности для производителей биоаналогов (биосимиляров) во всём мире. Как ожидается в будущем, биоаналоги будут играть важную роль в здравоохранении, являясь более дешёвыми версиями оригинальных препаратов биологического происхождения.

Биоаналогами (биосимилярами / biosimilars) называют полученное с помощью биотехнологий воспроизведённое лекарственное средство, которое может быть разрешено к медицинскому применению после истечения срока действия патента на оригинальное активное вещество.

Не совсем верно называть их «биодженериками», поскольку действующее вещество воспроизведённого биотехнологического препарата, в отличие от «классических» лекарств с определённой молекулярной структурой, не полностью идентично оригинальному веществу. Это объясняется технологическими трудностями разработки и производства: из-за различных организмов, на которые фиксируется целевой протеин, а также других методов получения белковых молекул, очистки или способов гликозилирования. Сравнительные исследования биоаналогов свидетельствуют о том, что они схожи, но не идентичны исходным оригинальным биофармацевтическим препаратам и, по сути, являются новыми биофармацевтическими препаратами. Полученный препарат нередко существенно отличается от оригинального не только активностью, но и иммуногенностью.

Также появился новый термин «follow-on protein products», под которым понимают действительно новые, собственные разработки производителей по известным прототипам биофармацевтических препаратов.

Наряду с терминологическим разнообразием существуют определяющие критерии биоаналогов:

• ввод в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата;


• меньшая цена по сравнению с оригинальным биофармацевтическим препаратом;


• лекарственный ингредиент представляет собой активное вещество, которое по последовательности оснований в ДНК идентично оригинальному веществу.

Процедуры регистрации и фармаконадзора биоаналогов более сложные, чем для классических дженериков и описаны в специальных Руководствах (страны Европейского Союза и др.).  Существующее европейское руководство «Guideline on Similar Biological Medicinal Products» EMEA/CHMP/437/04 вступило в действие в 2005 г. (с дополнениями в 2009 г.), когда ещё ни один биоаналогичный препарат не маркетировался на фармацевтическом рынке ЕС. Оно вводило само понятие «биоаналогичные препараты», определяло основные принципы регистрации таких лекарственных средств, которые должны служить инструкцией для компаний, подающих заявку на их одобрение. Например, если субстанция или процесс производства биологического лекарственного средства отличается от биологического референтного лекарственного средства, то должны быть представлены результаты собственных доклинических токсикологических и клинических исследований в сравнении с оригинальным референтным продуктом.

Требования к качеству сформулированы в «Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим в качестве активной субстанции протеины, полученные посредством биотехнологий: вопросы качества» («Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues», EMEA/CHMP/49348/05) от 2006 г. Согласно этим требованиям на основе адекватных, соответствующих актуальному состоянию науки, валидированных аналитических методов должно проводиться сравнение воспроизведённого и референтного продуктов по качеству как активной субстанции, так и готовых лекарственных форм. При этом анализируются физико-химические свойства, биологическая активность и профиль загрязнения. В том случае, если аналогичность этих параметров у воспроизведённого и референтного препаратов подтверждается, может быть рекомендована программа ограниченных доклинических и клинических исследований. При этом под аналогичностью следует понимать то, что оба препарата по своим существенным физико-химическим и биологическим свойствам, а также по профилям побочных субстанций в высокой степени соответствуют друг другу, а именно, в пределах вариабельности серий разрешённого к применению референтного продукта. Вид и объём доклинических и клинических исследований зависит от результатов сравнения качества препаратов. В любом случае регистрационное досье на биотехнологический воспроизведённый лекарственный препарат должно содержать полноценный раздел по качеству.

В «Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим в качестве активной субстанции протеины, полученные посредством биотехнологий: вопросы доклинических и клинических исследований» («Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues», EMEA/CHMP/42832/05) от 2006 г. содержится описание о том, какие доклинические и клинические исследования необходимо провести для регистрации того или иного биологического лекарственного продукта, с учётом специфических свойств и характеристик соответствующих препаратов. Следует отметить, что общие Руководства ЕМА (European Medicine Agency – Европейское Агентство по лекарственным средствам) по биоаналогам в настоящее время пересмотрены и находятся на стадии утверждения.

Также ЕМА разработаны специальные Руководства по отдельным классам биоаналогов: для соматропина действует «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим соматропин» (EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005); для инсулина (EMA/CHMP/BMWP/506470/2011); для гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005); для эритропоэтина (EMEA/CHMP/BMWP/301636/08); для моноклональных антител (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010), для низкомолекулярных гепаринов (EMA/CHMP/BMWP/522386/2011); для интерферонов альфа (EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006); для интерферонов бета и фолликулостимулирующего гормона – специальные Руководства находятся на стадии утверждения.

Также выделяется отдельное требование по специальному мониторированию для выявления недостаточной эффективности по показаниям, которые были одобрены с использованием экстраполяции данных.

После регистрации и ввода биоаналога в обращение на фармацевтический рынок требуется проводить дополнительно масштабные постмаркетинговые исследования по фармаконадзору. Это связано с тем, что при проведении предрегистрационных клинических исследований невозможно получить полные данные по иммуногенности препаратов.

В 2012 г. европейское руководство по биоаналогам должно претерпеть существенные изменения. В проекте нового руководства, находящемся на обсуждении, Комитет по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) EMA отмечает, что термин «биоаналогичный препарат» часто используется не по назначению. Таким образом, необходимо более чётко, чем в Директиве 2001/83/ЕС,   Директиве 2003/63/ЕС и руководстве CHMP/437/04 определить это понятие.

CHMP рекомендовал при составлении нового руководства рассмотреть некоторые вопросы более внимательно (например, необходимость разработки новых принципов определения биоаналогичности). Кроме того, обсуждается проблема относительно того, правильно ли одобрять биоаналогичные препараты лишь на основе доказательства их биоэквивалентности или необходимо проводить более широкие исследования, включающие изучение показателей качества этих лекарственных средств.

В дальнейшем обсуждении нуждаются и такие вопросы, как определение эффективности, профиля безопасности препаратов, соответствия лекарственных форм, дозировки и способа введения.

Окончательные рекомендации EMA по биоаналогам будут опубликованы по результатам обсуждения в 2012 г.

А что происходит в России? В условиях отсутствия специальной нормативной и научной базы по регулированию обращения биотехнологических лекарственных средств можно ожидать появления на фармацевтическом рынке их воспроизведенных версий с более низкой по сравнению с их оригинальными предшественниками ценой, обусловленной отсутствием дополнительных инвестиций компаний-производителей биоаналогов в проведение доклинических и клинических исследований. Это означает, что на фармацевтическом рынке РФ могут появиться препараты с сомнительным спектром безопасности и эффективности.

Следовательно, необходимо не только проводить предрегистрационные доклинические и клинические исследования биоаналогов, определяющих качество этих лекарственных средств, но и создать нормативно-правовую базу для разработки и производства биотехнологических воспроизведённых лекарственных препаратов, национальных рекомендаций по проведению исследований биоэквивалентности различных классов биоаналогичных лекарственных средств.

В 2012 году в свет вышло первое издание в Российской Федерации, посвященное теме оригинальных биотехнологических лекарственных средств и их воспроизведенных версий – биосимиляров «Биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры», авторами которого являются профессор, доктор фармацевтических наук, заведующая кафедрой организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики ПМГМУ им. И.М.Сеченова Ягудина Роза Исмаиловна, научный сотрудник лаборатории фармакоэкономических исследований Проценко Марина Валерьевна. Структура и содержание данной монографии построены таким образом, чтобы это издание стало научно-практическим пособием, способствующим не только получению конкретных сведений об отдельных препаратах, но и пониманию разницы в основных фармакологических и фармацевтических характеристиках различных групп биотехнологических препаратов. Особое внимание уделено законодательному регулированию обращения биотехнологических ЛС в странах ЕС, США РФ, а также обзору и перспективам развития фармацевтического рынка оригинальных биотехнологических ЛС и биоаналогов.

Источник: Проценко М.В. Вопросы сопоставимости оригинальных биотехнологических лекарственных средстви их вопроизведённых версий. // Клиническая фармация, №1, 2012 г., стр. 98-99

Автор статьи:  Проценко Марина Валерьевна, ПМГМУ им. И.М. Сеченова

Скачать статью в pdf: [attachment=32]