Международное непатентованное название. Рифампицин.

Основные синонимы. Бенемицин, Макокс, Р – цин, Рифампицин, Рифампицин М.Дж., Рифампицин – Феррейн, Римпацин, Римпин, Рифамор, Рифацин, Тибицин, Эремфат 600.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для профилактики и лечения инфекций (Противотуберкулезные средства).

Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное средство первого ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулеза, лепры, возбудителей бруцеллеза, болезни легионеров, сыпного тифа, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов.

Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственных средств. Уровень убедительности доказательств А. Схемы лечения туберкулеза, с включением рифампицина, показали свою лечебную эффективность в плане снижения частоты рецидивов.

Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Цена за 1 капсулу (150 мг) – 8,66 руб.[3].

Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Селективно ингибирует ДНК-зависимую РНК полимеразу чувствительных микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Абсорбция - быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг C_max - 10 мкг/мл, время наступления C_max - 2-3 ч. Связь с белками плазмы - 84-91%, кажущийся объем распределения – 1,6 л/кг у взрослых и 1,1 л/кг у детей. Быстро распределяется по органам и тканям, проникает в костную ткань. Через гемато - энцефалический барьер проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата). Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Обладает свойствами самоиндукции, ускоряет свою биотрансформацию, в результате чего системный клиренс - 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема. При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника. Т_1/2 после приема внутрь 300 мг – 2,5 ч, 600 мг - 3-4 ч, 900 мг - 5 ч. Через несколько дней после повторного приема биодоступность уменьшается, и Т_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч. Экскреция преимущественно с желчью, 80% - в виде метаболита; с мочой - 20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося с мочой в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-18%. У пациентов с нарушениями выделительной функции почек Т_1/2 удлиняется только в тех случаях, когда его дозы превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени - увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение Т_1/2.

Показания. Туберкулез (все формы) - в составе комбинированной терапии. Лепра (в комбинации с дапсоном и клофазимином - для лечения мультибациллярных типов заболевания (лепроматозного и пограничного лепроматозного); в комбинации с дапсоном - для лечения паусибациллярных типов лепры (туберкулоидного и пограничного туберкулоидного). Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами (только в тех случаях, когда они резистентны к другим антибиотикам, и чувствительность к рифампицину доказана, а также в составе комбинированной антимикробной терапии; препарат назначают при условии, что исключен диагноз туберкулеза и лепры). При бруцеллезе - в составе комбинированной терапии с антибиотиком из группы тетрациклинов. Профилактика менингококкового менингита: у лиц, находившихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом и у носителей Neisseria meningitidis.

Противопоказания. Гиперчувствительность, желтуха, недавно перенесенный (менее 1 года) вирусный гепатит, беременность, лактация, почечная недостаточность, легочно-сердечная недостаточность II-III ст., грудной возраст.

Критерии эффективности. Четких клинических критериев оценки эффективности нет. Применяется в составе комплексной терапии. Цели лечения: добиться излечения от туберкулеза, предотвратить вероятность развития рецидива, снизить вероятность заражения окружающих, избежать развития лекарственной устойчивости, предотвратить смерть больного.

Лабораторные: уменьшить и устранить выделение M.tuberculosis.

Клинические: уменьшение выраженности симптоматики, увеличение массы тела, сокращение частоты возникновения рецидивов.

Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Принимают внутрь, натощак за 30 мин до еды. Для лечения туберкулеза комбинируют, как минимум, с одним противо-туберкулезным средством (изониазид, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин). Взрослым с массой тела менее 50 кг назначают 450 мг/сут.; 50 кг и более - 600 мг/сут. Детям и новорожденным - 10-20 мг/кг в сут.; максимальная суточная доза - 600 мг. При туберкулезном менингите, диссеминированном туберкулезе, поражении позвоночника с неврологическими про-явлениями, при сочетании туберкулеза с ВИЧ-инфекцией общая продолжительность лечения - 9 мес; Препарат применяется ежедневно, первые 2 мес в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином), 7 мес - в сочетании с изониазидом. В случае легочного туберкулеза и обнаружения микобактерий в мокроте применяют следующие 3 схемы:

1. Первые 2 мес - как указано выше; 4 мес. - ежедневно в сочетании с изониазидом; 2. Первые 2 мес - как указано выше; 4 мес - в сочетании с изониазидом 2-3 раза в течение каждой недели; 3. На протяжении всего курса - прием в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином) 3 раза в течение каждой недели. При всех схемах продолжительность лечения 6 мес.

В тех случаях, когда противотуберкулезные препараты применяют 2-3 раза в неделю (а также в случае обострений заболевания или неэффективности терапии) прием их должен осуществляться под контролем медицинского персонала.

Для лечения мультибаццилярных типов лепры (лепроматозного, пограничного, лепроматозного и пограничного) взрослым препарат назначают в дозе 600 мг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном (100 мг 1 раз в сутки) и клофазимином (50 мг 1 раз в сутки + 300 мг 1 раз/мес). Детям назначают 10 мг/кг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном (1-2 мг/кг/сут) и клофазимином (50 мг через день + 200 мг 1 раз/мес). Минимальная продолжительность лечения - 2 года. Для лечения паусибациллярных типов лепры (туберкулоидного и пограничного туберкулоидного) взрослым назначают 600 мг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном 100 мг (1-2 мг/кг) 1 раз в сутки. Детям - 10 мг/кг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном 1-2 мг/кг/сут. Продолжительность лечения - 6 мес.

Для лечения инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, назначают в комбинации с другими противомикробными средствами. Суточная доза для взрослого - 600 мг-1,2 г; для детей новорожденных - 10-20 мг/кг. Кратность приема - 2 раза в сутки. Для лечения бруцеллеза - 900 мг/сут. однократно утром натощак в комбинации с доксициклином; средняя продолжительность лечения - 45 дней. Для профилактики менингококкового менингита - 2 раза в сутки каждые 12 ч в течение 2 дней. Разовые дозы для взрослых - 600 мг; для детей - 10 мг/кг; для новорожденных - 5 мг/кг.

Парентерально применяют внутривенно капельно и внутримышечно. Внутривенное введение применяется при остро-прогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, тяжелых гнойно-септических процессах при необходимости быстрого создания высоких концентраций препарата в крови, в случаях, когда прием препарата внутрь затруднен или плохо переносится больными. При внутривенном введении суточная доза для взрослых – 0,45 г, при тяжелых быстро прогрессирующих формах – 0,6 г, вводится в один прием. Длительность внутривенного введения зависит от переносимости препарата и составляет 1 мес и более с последующим переходом на пероральный прием.

Общая продолжительность применения при туберкулезе определяется эффективностью лечения и может достигать 1 года.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии суточная доза – 0,3-0,9 г (максимальная – 1,2 г). Суточную дозу делят на 2-3 введения. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально в зависимости от эффективности и может составлять 7-10 дней. Внутривенное введение следует прекратить, как только появится возможность приема препарата внутрь. Внутримышечно взрослым и детям старше 6 лет (при массе тела более 25 кг) назначают по 500 мг 3 раза в сутки или 750 мг 2 раза в сутки. Детям до 6 лет - 125 мг 2 раза в сутки.

DDD=0,6 г (перорально, парентерально).

Передозировка. Отек легких, летаргия, затуманивание сознания, судороги. Лечение: промывание желудка, назначение активизированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, гемодиализ.

Предостережения и информация для медицинского персонала. Для приготовления раствора 0,15 г препарата растворяют в 2,5 мл воды для инъекций, энергично встряхивают до полного растворения; полученный раствор смешивают с 125 мл 5% раствора глюкозы. Скорость введения 60-80 капель в минуту.

У больных, принимающих препарат, кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Кроме того, препарат может стойко окрашивать мягкие контактные линзы. Внутривенную инфузию проводят под контролем АД; при длительном внутривенном введении возможно развитие флебита. Для предотвращения развития резистентности микроорганизмов к рифампицину необходимо применять его в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами.

В случае развития гриппоподобного синдрома, не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у больных, получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный прием препарата. В этих случаях дозу увеличивают медленно: в первый день назначают 75-150 мг, а необходимой терапевтической дозы достигают за 3-4 дня. В случае если появляются указанные выше осложнения, рифампицин отменяют.

В случаях профилактического применения у носителей менингококка необходим строгий врачебный контроль, с целью своевременного выявления симптомов заболевания, а также установления возникновения резистентности к рифампицину.

При длительном применении показан систематический контроль за картиной периферической крови и функцией печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке крови.

Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. Пациентам с нарушениями выделительной функции почек и с охранной функцией печени коррекция дозы требуется только в том случае, когда она превышает 600 мг/сут.

Необходимо контролировать функцию почек; возможно дополнительное назначение глюкокортикостероидов.

Терапия в период беременности (особенно в I триместре) возможна только по жизненным показаниям, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При назначении в последние недели беременности может наблюдаться послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного. В этом случае назначают витамин К. Женщинам детородного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

Новорожденным и недоношенным детям препарат назначается только по жизненным показаниям в связи с возрастной незрелостью ферментативных систем печени. У людей пожилого возраста должен применяться с осторожностью в связи с возрастными изменениями функции печени. С осторожностью следует применять при указаниях на заболевания печени в анамнезе. Рифампицин противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени в связи с возрастанием риска гепатотоксичности.

Побочные эффекты и осложнения. Тошнота, рвота, диарея, анорексия, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; лейкопения, дисменорея, головная боль, нарушение координации движений, гепатит; индукция порфирии; некроз канальцев почек, интерстициальный нефрит, нарушение зрения, атаксия, дезориентация, мышечная слабость, герпес; аллергические реакции (крапивница, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм, артралгии, лихорадка); при интермиттирующей и нерегулярной терапии, при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгии), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Антациды, опиаты, антихолинергические средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид или пиразинамид в комбинации с рифампицином у больных с предшествующим заболеванием печени повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина. Препараты пароаминосалициловой кислоты (ПАСК), содержащие бентонит (гидросиликат алюминия), следует назначать не ранее, чем через 4 ч после приема препарата, т.к. возможно нарушение абсорбции. Снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, метадона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, интраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм).

Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Входит в состав комбинированных средств: Майрин (с этамбутолом и изониазидом), Рифаиер (с изиниазидом, пиразинамидом), Рифакомб (с изониазидом, пиридоксином), Рифинаг (с изониазидом).

Предостережения и информация для пациента. Внутрь рифампицин следует принимать за 1 час до еды (или через 2 часа после еды). При приеме препарата внутрь необходимо строго следовать рекомендациям врача. Проконсультироваться с врачом при появлении сыпи, зуда, желудочно-кишечных расстройств, болей в области печени, желтухи и других симптомов. Во время лечения возможно окрашивание в красновато-оранжевый цвет мочи, кожи, слез, слюны, пота, мокроты, контактных линз.

Дополнительные требования к информированному согласию пациента. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

Формы выпуска, дозировка. Капсулы 150, 300, 450, 600 мг; лиофил. порошок для приготовления инъекционного раствора (флаконы) 600 мг.

Фирмы: Polfa, Польша; Macleods P. Ltd, Индия; Lupin L.L., Индия; Ipсa Laboratories, Индия; Caravan Exim, Индия; Umedica Laboratories Pvt Ltd; Sanavita Gesundcheitsmittel GmbH & Co KG, Германия; Белмедпрепараты АО, Беларусь; M.J. Biopharm); Брынцалов-А, Россия; Cadila Healthcare, Индия; Lyka Labs Ltd, Индия; ICN Galenika; Lifesourse Healthcare; Themis Chemicals Limited, Индия; Fatol Arzneimittel GmbH, Германия.

Особенности хранения. Список Б. В сухом месте при комнатной температуре не выше 25⁰ С.

В качестве источников информации о ценах использовались:  

1. Государственный реестр цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (27-е издание, по состоянию на 21.10.2009 г.; http://www.regmed.ru). В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 1.  

2. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства (по торговым наименованиям), отпускаемые по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 2.  

3. Британский национальный формуляр 56 (British National Formulary 56), сентябрь 2008 года. Цены в фунтах стерлингах были переведены в рубли по курсу 1£ = 48,44 руб. по состоянию на 02 февраля 2010 г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 3.  

4. Электронные прайс-листы розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г.Москвы (http://www.medlux.ru.) по состоянию на 10 февраля 2010г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 4.  Поскольку в отечественных документах на каждое международное непатентованное название лекарственного препарата было представлено, как правило, множество торговых наименований лекарственных препаратов в различных дозировках и упаковках, рассчитывалась минимальная и максимальная цена для наименьшей из представленных дозировок. Таким образом, для каждого лекарственного средства даны минимальное и максимальное значение цены (как правило, цена в виде разброса: «от…до»), рассчитанной для наименьшей дозировки лекарственного препарата, содержащейся в единице лекарственной формы (ампуле, таблетке, капсуле, флаконе, шприц – тюбике, тубе).  

Источник: Справочник лекарственных средств Формулярного комитета при Президиуме РАМН, 2010 г.