Международное непатентованное название. Меропенем.

Основные синонимы. Меронем.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для профилактики и лечения инфекций (Антибактериальные средства).

Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Антибиотик из группы карбапенемов для парентерального применения. Среди известных β-лактамных антибиотиков обладает наиболее высокой активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Активен в отношении грамположительных аэробов - Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (в т.ч. пенициллиназа-продуцирующих), Staphylococcus spp. (коагулаза-негативных, в т.ч. Staph.saprophyticus, Staph.capitis, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. устойчивых к пенициллину), Str.agalactiae, Str.pyogenes, Str.equi, Str.bovis, Str.mitis, Str.viridans, Str.salivarius, Str.morbillorum, Str.spp. (группы G и F), Rhodococcus equi; грамотрицательных аэробов - Асhromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая бета-лактамазопродуцирующие и ампициллин-устойчивые штаммы), Haemophilus рагаinfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы бета-лактамазоположительные устойчивые к пенициллинам и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morgannii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Pseudomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas. Salmonella spp. включая Salmonella typhi, Serratia mareescens, Serratia liquefaciens, Serratia spp., Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий - Actinomyces israelli, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bact.vulgatus, Bact.variabilis, Bact.pneumosintes, Bact.coagulans, Bact.uniformis, Bact.distasonis, Bact.ovatus, Bact.thetaiotaomicron, Prevotella melaninogenica, Pr.buccae, Pr.denticola, Pr.levii, Porphyromonas asaccharolyticus, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Cl.sporogenes, Cl.cadaveris, Cl.sordellii, Cl.butyricum, Cl.clostridiiformis, Cl. tetani, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, F.necrophorum, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственных средств. Уровень убедительности доказательств А. Эффективность меропенема подтверждается данными многоцентровых микробиологических исследований и богатым опытом клинического применения препарата.

Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Цена за 1 флакон (500 мг) – 837,66 руб.[1]; 653,32 руб.[3].

Несмотря на высокую стоимость, в ходе фармакоэкономических исследований неоднократно демонстрировалось преимущество карбапенемов, и меропенема в частности, над более дешевыми антибиотиками при тяжелых инфекциях. Неадекватная эмпирическая антибактериальная терапия при тяжелых инфекциях сопровождается статистически значимым увеличением летальности. Основными направлениями оптимизации использования карбапенемов являются внедрение в клиническую практику принципов деэскалационной терапии и назначение препаратов в оптимальных дозах. Имеются данные о том, что карбапенемы при лечении интраабдоминальной инфекции уступают по показателю «затраты - эффективность» цефоперазону/сульбактаму и цефепиму в сочетании с метронидазолом. При этом затраты при лечении меропенемом выше, чем при терапии имипенемом.

Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки (вследствие структурного сходства с D-аланин-D-аланином, ингибирует транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Устойчив к дегидропептидазе-1, действует бактерицидно (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства β-лактамаз, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин (PBPs). Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не отличаются.

При в/в введении 250 мг в течение 30 мин C_max - 11 мкг/мл, для дозы 500 мг - 23 мкг/мл, 1000 мг - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max - 52 мкг/мл, 1000 мг - 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 2%.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в ликворе больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. T_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет – 1,5-2,3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс коррелирует с клиренсом креатинина. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом. T_1/2 – 1,5 ч. Выводится при гемодиализе.

Показания. Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными возбудителями (в качестве монотерапии или комбинации с другими противовирусными и противогрибковыми препаратами): пневмония, включая госпитальную; инфекции, вызванные синегнойной палочкой; абдоминальные инфекции (осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит), пиелонефрит, пиелит, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, дизентерия, эндокардит, бактериальный менингит, сепсис, эндометрит, подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении (эмпирическое лечение).

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (младше 3 мес.).

Критерии эффективности. Микробиологические критерии имеют значение для прогноза клинической эффективности, поэтому перед применением антибиотика определяют чувствительность к нему выделенных возбудителей.

Клинические: ранние (1 – 2 суток) – субъективная оценка больного о результатах лечения, температурная реакция; поздние – подтверждение эрадикации возбудителя, лабораторные и инструментальные подтверждения выздоровления.

Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Препарат вводится внутривенно болюсно (в разведении стерильной водой 5 мл на 250 мг), в течение 5 мин, либо внутривенно инфузионно, в течение 15-30 мин (в разведении до 50-200 мл совместимой инфузионной жидкостью).

Взрослым при пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, гинекологических инфекциях и воспалительных заболеваниях тазовых органов, инфекциях кожи и мягких тканей - внутривенно, по 500 мг каждые 8 ч; при госпитальной пневмонии, перитоните, сепсисе, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией - внутривенно, по 1000 мг 3 раза в сутки; при менингите - по 2000 мг каждые 8 ч. Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет разовая доза для внутривенного - 10-20 мг/кг 3 раза в сутки; детям с массой тела более 50 кг применяют дозировки для взрослых; при менингите - в/в, 40 мг/кг каждые 8 ч.

Передозировка. Возможна случайная передозировка при лечении, особенно у больных с нарушением выделительной функции почек. При передозировке проводят симптоматическую терапию. У больных с нарушением выделительной функции почек необходим гемодиализ.

DDD=2 г (парентерально).

Предостережения и информация для медицинского персонала. Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другими β-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем содержания трансаминаз и билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи, с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц страдающих колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии известной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. При хронической почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина: при клиренсе креатинина 26-50 мл/мин - по 500-1000 мг 2 раза в сутки, 10-25 мл/мин - по 250-500 мг 2 раза в сутки, менее 10 мл/мин - по 500 мг 1 раз в сутки. При беременности и лактации необходимо оценить потенциальное преимущество и возможный риск от применения препарата для плода, младенца и матери.

Категория влияния на плод – B (FDA)

(http://www.drugbank.ca/drugBank/drugStructureFile/drug_files/fda_labels/DB00760.pdf

http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/050706s018lbl.pdf).

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Побочные эффекты и осложнения. Боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит, редко - кандидоз полости рта, псевдомембранозный энтероколит; сердечная недостаточность, остановка сердца, тахи - или брадикардия, снижение или повышение АД, синкопальные состояния, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, дизурия, отеки, нарушение функции почек, гематурия, головная боль, парестезии, бессонница, повышенная возбудимость, тревожность, депрессия, нарушение сознания, галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги, эозинофилия, нейтропения, лейкопения, редко - агранулоцитоз, тромбоцитопения, снижение частичного тромбопластинового времени, положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия; воспаление, тромбофлебит, болезненность в месте введения; при внутримышечном введении, повреждение тканей с сопутствующим подъемом содержания креатининкиназы; диспноэ, вагинальный кандидоз; аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница, полиформная эритема, отек Квинке, анафилактический шок).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Несовместим с гепарином (физико-химическая несовместимость). Совместим с растворителями - 0,9% раствором натрия хлорида, 5% или 10% раствором декстрозы, с 0,02% раствором натрия бикарбоната, 5% раствором декстрозы с 0,225% натрия хлорида, 5% раствором декстрозы с 0,15% калия хлорида, 2,5% и 10% раствором маннитола.

Ганцикловир повышает риск развития генерализованных судорог.

Проявляет антагонизм при взаимодействии с β-лактамными антибиотиками.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

Предостережения и информация для пациента. Больного предупреждают о возможности перекрестной аллергии, и уточняют переносимость лекарственных средств. При появлении признаков аллергической реакции (сыпь, крапивница, отек Квинке, зуд и другие) следует незамедлительно обратиться к врачу или медперсоналу.

Дополнительные требования к информированному согласию пациента. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

Формы выпуска, дозировка. Лиофилиз. порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы) 500 мг и 1 г.

Фирмы: Sumitomo Pharmaceutical Corporation Ltd for AstraZeneca UK Ltd, Япония.

Особенности хранения. Список Б. Хранить при температуре не выше 30⁰ С.

В качестве источников информации о ценах использовались:  

1. Государственный реестр цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (27-е издание, по состоянию на 21.10.2009 г.; http://www.regmed.ru). В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 1.  

2. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства (по торговым наименованиям), отпускаемые по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 2.  

3. Британский национальный формуляр 56 (British National Formulary 56), сентябрь 2008 года. Цены в фунтах стерлингах были переведены в рубли по курсу 1£ = 48,44 руб. по состоянию на 02 февраля 2010 г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 3.  

4. Электронные прайс-листы розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г.Москвы (http://www.medlux.ru.) по состоянию на 10 февраля 2010г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 4.  Поскольку в отечественных документах на каждое международное непатентованное название лекарственного препарата было представлено, как правило, множество торговых наименований лекарственных препаратов в различных дозировках и упаковках, рассчитывалась минимальная и максимальная цена для наименьшей из представленных дозировок. Таким образом, для каждого лекарственного средства даны минимальное и максимальное значение цены (как правило, цена в виде разброса: «от…до»), рассчитанной для наименьшей дозировки лекарственного препарата, содержащейся в единице лекарственной формы (ампуле, таблетке, капсуле, флаконе, шприц – тюбике, тубе).  

Источник: Справочник лекарственных средств Формулярного комитета при Президиуме РАМН, 2010 г.