Международное непатентованное название. Нитразепам.

Основные синонимы. Берлидорм 5, Нитразадон, Нитразепам, Нитрам, Нитросан, Радедорм 5, Эуноктин.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на центральную нервную систему (Анксиолитики (транквилизаторы)).

Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Снотворное средство группы бензодиазепинов. Оказывает также центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и противосудорожное действие.

Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственных средств. Уровень убедительности доказательств В. Укорачивает период засыпания, уменьшает ночные пробуждения, увеличивает продолжительность сна, улучшает качество сна.

Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Цена за 1 таблетку (5 мг) от 0,26 до 0,39 руб.[1]; 0,27 руб.[2]; 2,14 руб.[3].

Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Усиливает ингибирующее действие гамма - аминомасляной кислоты (медиатор пре - и постсинаптического торможения во всех отделах центральной нервной системы) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических гамма - аминомасляной кислоты - рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Под влиянием препарата увеличивается глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение протекают физиологически.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое тормозное влияние на двигательные нервы и функции мышц.

Действие начинается через 30 мин после приема внутрь и продолжается 6-8 ч. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта - быстрая и полная. Биодоступность - от 54% до 98% (в зависимости от лекарственной формы). При приеме одновременно с пищей всасывание замедляется, и максимальная концентрация в плазме крови уменьшается примерно на 30%. TC_max - 1-4 ч, C_max – 0,08-0,1 мкг/мл при пероральном приеме 10 мг. Связь с белками плазмы - около 85-90%. Фаза распределения активного вещества в организме очень сильно варьирует и составляет от 1,7 до 3,5 ч. Объем распределения увеличивается с возрастом больных и составляет 1,3-2,6 л/кг. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер, обнаруживается в молоке матери.

Метаболизируется в печени путем восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. T_1/2 - 16-48 ч (зависит от возраста и массы тела больных). T_1/2 в спинно-мозговой жидкости - 68 ч. Основные метаболиты: 7-амино-нитразепам, 7-ацетамино-нитразепам, 2-амино-5-нитробензофенон и гидрокси-2-амино-5-нитробензофенон - выводятся почками (65-71%) и с каловыми массами (14-20%). Около 1-5% выводится в неизмененном виде почками.

Накопление при повторном назначении - минимальное (относится к бензодиазепинам с коротким или средним T_1/2), выведение после прекращения лечения - быстрое.

Показания. Нарушения сна различного генеза (трудность засыпания, частые ночные или ранние утренние пробуждения); энцефалопатии, сопровождающиеся эпилептическими миоклоническими припадками (в составе комбинированной терапии), эпилепсия у детей в возрасте от 4 мес до 1-2 лет - синдром Веста (инфантильный спазм или молниеносные кивательные салаамовы судороги); неврозы, психопатии, хронический алкоголизм, эндогенные психозы.

Противопоказания. Гиперчувствительность, кома, шок, острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненных функций, острые интоксикации лекарственных средств, оказывающими угнетающее действие на центральную нервную систему (наркотические, снотворные и психотропные средства); наркомания, алкоголизм; миастения; закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность); височная эпилепсия, прогрессирование дыхательной недостаточности, острая дыхательная недостаточность, гиперкапния, тяжелая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности), нарушение глотания у детей, беременность (особенно I триместр), период лактации.

С осторожностью - печеночная или почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, атаксия, гиперкинез, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.

Критерии эффективности. Улучшение качества сна, укорочение периода засыпания, уменьшение ночных пробуждений и увеличение продолжительности сна.

Принципы подбора, изменения дозы и отмены. В качестве снотворного за 30 мин перед сном: взрослым - 5-10 мг, больным пожилого возраста – 2,5-5 мг; детям до 1 года – 1,25-2,5 мг перед сном; с 1 до 6 лет – 2,5-5 мг перед сном; с 6 до 14 лет - 5 мг перед сном. Максимальная разовая доза в качестве снотворного для взрослых - 20 мг. Длительность постоянного приема не более 3 недель (оптимально 10-14 дней).

В качестве анксиолитика и противоэпилептического средства: взрослым - 2-3 раза в сутки по 5-10 мг. Высшая суточная доза - 30 мг.

Отмену препарата следует проводить постепенно.

DDD=5 мг (перорально).

Передозировка. Симптомы: сонливость, спутанность сознания, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, оглушенность, сниженная реакция на болевые раздражения, глубокий сон, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, выраженная слабость, снижение АД, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, кома. Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД). В качестве специфического антагониста используют флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.

Предостережения и информация для медицинского персонала. Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших этанолом или лекарственными средствами. Нитразепам обладает первичным потенциалом, вызывающим зависимость. Уже при ежедневном приеме его в течение нескольких недель возникает опасность развития физической и психической зависимости. Это чувство развивается не только при злоупотреблении нитразепамом, особенно высокими дозами, но и при применении его в обычных терапевтических дозах. Поэтому лечение продолжают проводить только по жизненным показаниям после тщательного взвешивания пользы терапии с риском развития привыкания к медикаменту и зависимости от него.

В случае развития лекарственной зависимости резкая отмена сопровождается синдромом "отмены" (головные и мышечные боли, тревожность, напряженность, спутанность сознания, раздражительность; в тяжелых случаях - дереализация, деперсонализация, гиперакузия, светобоязнь, парестезии в конечностях; (галлюцинации и эпилептические припадки).

Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. При почечной или печеночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и "печеночными" ферментами.

В период беременности применяют только в исключительных случаях и только по жизненным показаниям.

При назначении в I триместре повышается риск врожденных пороков развития. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдром "отмены" у новорожденного.

Использование непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания ("синдром вялого ребенка").

Суточная доза для детей грудного возраста – 2,5-7,5 мг, в раннем детском возрасте - 5-10 мг, в школьном возрасте – 7,5-15 мг в 2-3 приема, или детям массой тела до 30 кг – 0,3-1 мг/кг/сут в 3 приема; при этом большую часть дозы принимают вечером перед сном.

У детей раннего возраста отмечается повышенная продукция слизи и мокроты в дыхательных путях, поэтому следует принять меры по обеспечению хорошей проходимости дыхательных путей (учитывая угнетающее действие препарата).

Побочные эффекты и осложнения. В начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение концентрации внимания, атаксия, неуверенность при ходьбе, нарушение походки, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, оцепенение, антероградная амнезия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), слабость, мышечная слабость, дизартрия, смазанность речи; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница); нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения; сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея; нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочных фосфатаз, желтуха; недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея; тератогенность (особенно I триместр), угнетение центральной нервной системы, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат; привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко - угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены" (раздражительность, головная боль, тревожность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, гиперестезия, парестезия, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз аллергические реакции (кожная сыпь, зуд).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Взаимное усиление действия с психотропными средствами, препаратами Li⁺, наркотическими анальгетиками, общими анестетиками, этанолом, миорелаксантами, антигистаминными и седативными препаратами, клонидином, барбитуратами, транквилизаторами.

Эффект усиливается и удлиняется циметидином, пероральными эстрогенсодержащими контрацептивами (задержка выведения и удлинение T_1/2).

Ингибиторы микросомального окисления удлиняют T_1/2, повышают риск развития токсических эффектов.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность.

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию психологической зависимости.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения АД.

Клозапин - возможно усиление угнетения дыхания.

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Потенциально возможно повышение токсичности зидовудина.

Вальпроевая кислота, вероятно, усиливает влияние нитразепама у детей, больных эпилепсией.

Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

Предостережения и информация для пациента. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В процессе лечения больным категорически запрещается употребление этанола.

Без особых указаний не следует применять длительно.

При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение нитразепамом следует прекратить.

Дополнительные требования к информированному согласию пациента. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

Формы выпуска, дозировка. Таблетки 5, 10 мг.

Фирмы: Berlin – Chemie A/G Menarini Group, Германия; ICN, Канада; Glaxo Wellcome Poznan S.A., Польша; Sun Pharmaceutical Industries Ltd., Индия; Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Gedeon Richter, Венгрия.

Особенности хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

В качестве источников информации о ценах использовались:  

1. Государственный реестр цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (27-е издание, по состоянию на 21.10.2009 г.; http://www.regmed.ru). В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 1.  

2. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства (по торговым наименованиям), отпускаемые по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 2.  

3. Британский национальный формуляр 56 (British National Formulary 56), сентябрь 2008 года. Цены в фунтах стерлингах были переведены в рубли по курсу 1£ = 48,44 руб. по состоянию на 02 февраля 2010 г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 3.  

4. Электронные прайс-листы розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г.Москвы (http://www.medlux.ru.) по состоянию на 10 февраля 2010г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 4.  Поскольку в отечественных документах на каждое международное непатентованное название лекарственного препарата было представлено, как правило, множество торговых наименований лекарственных препаратов в различных дозировках и упаковках, рассчитывалась минимальная и максимальная цена для наименьшей из представленных дозировок. Таким образом, для каждого лекарственного средства даны минимальное и максимальное значение цены (как правило, цена в виде разброса: «от…до»), рассчитанной для наименьшей дозировки лекарственного препарата, содержащейся в единице лекарственной формы (ампуле, таблетке, капсуле, флаконе, шприц – тюбике, тубе).  

Источник: Справочник лекарственных средств Формулярного комитета при Президиуме РАМН, 2010 г.