Международное непатентованное название. Толтеродин.

Основные синонимы. Детрузитол.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения заболеваний почек и мочевыводящих путей (Средства для лечения гиперактивного мочевого пузыря).

Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Снижает сократительную функцию мочевого пузыря и уменьшает слюноотделение.

В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственных средств. Уровень убедительности доказательств А. Было проведено более 20 клинических исследований, где толтеродин показал высокую эффективность и безопасность.

Так по данным Kerrenbroeck P. и Chancellor M. 2000, детрузитол эффективно: снижает количество эпизодов недержания мочи на 60%; снижает количество мочеиспусканий в сутки на 15%; увеличивает функциональную емкость мочевого пузыря на 21%; снижает использование прокладок и подгузников на 36%.

Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Цена за 1 капсулу (2 мг) – 47,84 руб.[1]; за 1 таблетку (1 мг) – 23,63 руб.[3].

Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Антагонист М-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. После приема препарата в таблетках концентрация толтеродина в сыворотке достигает максимума через 1–2 часа. Как толтеродин, так и его активный метаболит 5-гидроксиметил высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают существенного влияния на другие рецепторы. Имеет большую селективность в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез.

В диапазоне терапевтических доз (1–4 мг) существует линейная зависимость между значением пиковой концентрации в сыворотке крови и дозой толтеродина. Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.

После приема внутрь толтеродин метаболизирует в основном в печени полиморфным ферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизирует до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата. Системный клиренс толтеродина в сыворотке составляет около 30 л/час, терминальный период полувыведения после приема препарата в таблетках составляет 2-3 ч, а период полувыведения 5-гидроксиметильного метаболита - 3–4 ч. У лиц с недостаточностью CYP2D6 толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Период полувыведения толтеродина у таких пациентов после приема препарата составляет около 10 часов.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) несвязанного толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковой дозировке. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6. Стационарные концентрации достигаются в течение 2 дней после приема препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6, и 17% у большинства пациентов. Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда препарат принимают во время еды.

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7% и 36%, соответственно. Объем распределения толтеродина равняется 113 л. Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% в виде 5-гидроксиметильного метаболита, 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% того, что выводится с мочой.

AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у больных циррозом печени выше примерно в 2 раза.

Средняя AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации инсулина < 30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Показания. Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания, недержанием мочи.

Противопоказания. Задержка мочеиспускания; неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома; установленная повышенная чувствительность к толтеродину или другим компонентам препарата; миастения; тяжелый язвенный колит; мегаколон; с осторожностью: риск снижения желудочно-кишечной перистальтики; обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как стеноз привратника; нейропатия; грыжа пищеводного отверстия; возраст до 18 лет (данные по безопасности, эффективности отсутствуют).

Критерии эффективности. Уменьшение количества мочеиспусканий, императивных позывов на мочеиспускание, эпизодов недержания мочи, увеличение функциональной емкости мочевого пузыря.

Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Рекомендуемая общая суточная доза - 4 мг внутрь: по 2 мг 2 раза в день (две таблетки в день). Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.

DDD=4 мг (перорально).

Передозировка. Наиболее важные симптомы: нарушения аккомодации и затрудненное мочеиспускание, возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков. Лечение: промыть желудок и дать активированный уголь. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения – физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении – анксиолитики бензодиазепиновой структуры; при развившейся дыхательной недостаточности - искусственное дыхание; при тахикардии - β-адреноблокаторы; при задержке мочеиспускания – катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе – пилокарпин в глазных каплях или перевод пациента в темное помещение.

Предостережения и информация для медицинского персонала. Нет.

Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. Для пациентов с нарушением функции печени и почек рекомендуется общая суточная доза 2 мг: по 1 мг 2 раза в день (пол таблетки 2 раза в день).

Побочные эффекты и осложнения. Препарат может вызывать легкие или умеренно выраженные антихолинергические эффекты; сухость во рту; головная боль, запор, головокружение, абдоминальная боль, диспепсия, слабость, сухость склер, сонливость, нарушения зрения (включая нарушения аккомодации), метеоризм, дизурия, рвота, усталость, нервозность, боль в груди, сухость кожи, бронхит, увеличение массы тела; синусит, задержка мочи, спутанность сознания, гастроэзофагальный рефлюкс, «приливы» крови к коже лица, аллергические реакции; анафилактические реакции,

включая ангионевротический отек, тахикардия, ощущение сильного сердцебиения, периферические отеки, галлюцинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р₄₅₀ (CYP2D6 или CYP3A4), или являющимися ингибиторами или индукторами этих изоферментов.

Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие толтеродина и повышают риск развития побочных эффектов. Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффективность толтеродина. Ослабляет действие прокинетиков (таких как метоклопрамид и цизаприд). У пациентов с недостаточностью CYP2D6 следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов CYP3A4, таких как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол и миконазол), в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки. Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не сопровождается клинически значимыми реакциями. Толтеродин не взаимодействует с варфарином или комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

Предостережения и информация для пациента. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. толтеродин может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость реакции.

Дополнительные требования к информированному согласию пациента. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

Формы выпуска, дозировка. Таблетки покрытые оболочкой 1, 2 мг.

Фирмы: Pharmacia & Upjohn S.p.A., Италия.

Особенности хранения. Список Б. При температуре не выше 25⁰С в защищенном от света месте.     

В качестве источников информации о ценах использовались:  

1. Государственный реестр цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (27-е издание, по состоянию на 21.10.2009 г.; http://www.regmed.ru). В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 1.  

2. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства (по торговым наименованиям), отпускаемые по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 2.  

3. Британский национальный формуляр 56 (British National Formulary 56), сентябрь 2008 года. Цены в фунтах стерлингах были переведены в рубли по курсу 1£ = 48,44 руб. по состоянию на 02 февраля 2010 г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 3.  

4. Электронные прайс-листы розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г.Москвы (http://www.medlux.ru.) по состоянию на 10 февраля 2010г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 4.  Поскольку в отечественных документах на каждое международное непатентованное название лекарственного препарата было представлено, как правило, множество торговых наименований лекарственных препаратов в различных дозировках и упаковках, рассчитывалась минимальная и максимальная цена для наименьшей из представленных дозировок. Таким образом, для каждого лекарственного средства даны минимальное и максимальное значение цены (как правило, цена в виде разброса: «от…до»), рассчитанной для наименьшей дозировки лекарственного препарата, содержащейся в единице лекарственной формы (ампуле, таблетке, капсуле, флаконе, шприц – тюбике, тубе).  

Источник: Справочник лекарственных средств Формулярного комитета при Президиуме РАМН, 2010 г.