Лабораторные маркеры депрессии: обзор литературы

Несмотря на имеющийся в настоящее время существенный прогресс в понимании многих заболеваний, патогенез состояний, связанных с нарушениями эмоционального состояния, по-прежнему, остаётся недостаточно изученным. Неполнота сведений о течении заболеваний, в том числе о наличии лабораторных отклонений, приводит к сложностям в формулировании диагностических критериев и объективизации наличия собственно заболевания. Выявление клинических, инструментальных и параклинических маркеров, которые позволят стратифицировать пациентов в отдельные когорты, вероятно, приведёт к более персонифицированному подходу к выбору терапии, раннему выявлению неэффективности и субоптимального ответа на лечение, а также улучшить качество оказываемой помощи. Предполагается, что биологические маркеры являются приоритетными кандидатами для типизации психических расстройств [1].

Депрессивное расстройство — заболевание, связанное с патологически сниженным настроением, эмоциями печали, не исчезающее в отсутствии внешних причин этих эмоций, к тому же не соразмерных их причине. Классические тяжёлые состояния депрессии часто не имеют внешней провоцирующей причины. Постановка диагноза большого депрессивного расстройства требует чёткого наличия эпизодов изменённого настроения, характеризующихся грустью или раздражительностью, сопровождающихся по крайней мере некоторыми психофизиологическими изменениями, такими как: нарушения сна, аппетита или сексуального влечения, наличия запоров, потерей способности испытывать удовольствие от работы или общения с людьми, плач. Также пациенты часто испытывают суицидальные мысли, страдают от замедления речи и действий. Эти изменения должны длиться не менее 2 недель и значительно влиять на работу и взаимоотношения с людьми [2].

Распространённость только рекуррентного депрессивного расстройства, согласно данным Минздрава РФ, среди мужчин составляет около 6 %, среди женщин — до 15 %, данное заболевание часто рецидивирует (у 85 % пациентов отмечаются повторные эпизоды) и имеет склонность к затяжному течению, утяжелению течения и исходов соматических и психических коморбидных расстройств. В настоящее время депрессия занимает второе место в мире среди всех медицинских причин инвалидности и смертности, а среди лиц возраста до 45 лет она уже давно лидирует по данному показателю [3].

Многочисленные проблемы, связанные с ущербом, в том числе и экономическим, наносимым этим заболеванием, определяют высокий интерес специалистов к совершенствованию уже существующих и разработке принципиально новых в данной области методов диагностики депрессивного расстройства. Стоит отметить, что оценка данного заболевания и постановка соответствующего диагноза осуществляется врачом-психиатром на основании жалоб и анамнеза пациента. Широкое применении в клинической практике обрели разнообразные тест-методики необходимые для облегчения и оптимизации врачебного процесса. Наиболее важным аспектом, представляющим интерес на данный момент, является отсутствие каких-либо утверждённых методов лабораторной и инструментальной диагностики депрессивного расстройства, нашедших бы своё место в клинике, что в свою очередь открывает огромное поле для исследований.

В ряде исследований было показано, что депрессивное расстройство проявляется в нарушении баланса посредников многих физико-биологических систем, например, желудочно-кишечных факторов [4], гормонов [5–8], цитокинов [9], антиоксидантов, разнообразных нейротрофических факторов структур головного мозга [10][11]. Было установлено несколько научных объяснений происхождения депрессии, обоснованных патологией приведённых выше биомаркеров. Но на данный момент невозможно точно установить причинность развития депрессивного расстройства вследствие той или иной аномалии, так как необходимо отличить их изменение от вторичного эффекта.

Биомаркеры могут играть важную роль в диагностике пациентов с депрессивным расстройством и определять прогноз того, как пациенты будут реагировать на индивидуализированную антидепрессантную терапию, обеспечивающая тем самым большую объективность в принятии терапевтических решений. Поэтому существует потребность в определении механизмов молекулярного патогенеза и идентификации биомаркеров.

Многочисленные исследования в поисках генетических механизмов развития депрессии позволили учёным определить, что уровень микро-РНК-132 (miR-132), относящейся к нейротрофическим факторам, в сыворотке крови пациентов оказался наиболее повышенным по сравнению со здоровыми [11]. Уровень miR-132 в сыворотке крови у пациентов с депрессивным расстройством повышен по сравнению с контролем, а также положительно коррелирует с баллом шкалы депрессии. Кроме того, повышенная экспрессия miR-132 в периферической крови связана с дисфункцией зрительной памяти у пациентов с депрессией [13]. Что не менее важно, в животной модели хронической стресс-индуцированной депрессии miR-132 избыточна в гиппокампе [14]. Исходя из вышеперечисленного, можно предположить, что определение сывороточного уровня miR-132 может быть использована как потенциальный диагностический маркер. Дополнительно следует отметить, что уровни активности многих miR таких, как miR-146a/b-5p, miR-24-3p и miR-425-3p имеют чёткую связь с положительным ответом на терапию антидепрессантами на животных моделях [15].

В другом исследовании была использована липополисахарид-стимулированная экспрессия генов с использованием микрочипов для установления других генетических маркеров депрессивного расстройства. В результате был идентифицирован набор определённых генов (CAPRIN1, CLEC4A, KRT23, MLC1, PLSCR1, PROK2, ZBTB16), которые оказались наиболее экспрессированными у пациентов с депрессией, в отличие от здоровых. Важно, что данные гены не имеют никакой связи с синтезом моноаминов, например, с серотонином и дофамином, традиционно рассматриваемыми в качестве важных медиаторов в реализации депрессии, но зато относятся к иммунной системе, а именно, её влиянию на пролиферацию и дифференциацию клеток. Так, низкий уровень CLEC4A в префронтальной коре обнаруживается у пациентов с биполярным расстройством личности, а также шизофренией. Ген PROK2 относят к так называемым «часовым генам», потому что он кодирует рецептор, участвующий в регуляции циркадных ритмов. Соответственно, мутация PROK2 вызывает нарушение сна и бодрствования, что в свою очень может способствовать возникновению аффективных расстройств [16].

Следующей потенциальной группой биомаркеров для диагностики депрессии являются продукты синтеза генов KCNE1, PDIA4, STAU1, TMED4, MGST1, RCN1 и SHC1, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума (англ. endoplasmic reticulum stress; ERS) [17]. Представленные выше гены необходимы для нормального функционирования органеллы, так KCNE1 отвечает за формирование K⁺-каналов и формирование мембранного потенциала, KCNE1 модулирует нейрофизиологические механизмы восстановления после стресса — оказывает терапевтический эффект при депрессии. В исследовании [17] уровень активности данного биомаркера значимо коррелировал с количеством CD4+ T-клеток памяти и макрофагов фенотипа M0. Также имеется связь между генетическими факторами и активацией иммунной системы, которая зачастую приводит к оксидативному стрессу, митохондриальной дисфункции, нейродегенерации, апоптозу нервных клеток [18].

Одним из наиболее полноценно изученных белковых биомаркеров является нейротрофический фактор головного мозга (англ. Brain-Derived Neurotrophic Factor; BDNF). BDNF — это димерный белок, обнаруживаемый по всему мозгу, особенно большие его количества наблюдаются в гиппокампе и коре головного мозга. BDNF играет важную роль в выживании и росте нейронов, служит модулятором нейромедиаторов и участвует в пластичности нейронов, необходимой для обучения и запоминания информации. У пациентов с депрессивным расстройством при посмертном исследовании определяется снижение гиппокампальной и кортикальной фракций данного белка [19]. Уровень данного биомаркера значимо повышается на фоне терапии антидепрессантами [20]. Хотя роль BDNF в патофизиологии депрессии ещё до конца не ясна, использование его в качестве биомаркера депрессии и показателя эффективности терапии очень перспективно.

Тщательное изучение нервной ткани головного мозга позволило учёным установить ряд белков, наиболее отражающих течение депрессивного расстройства. В спинномозговой жидкости пациентов с депрессией и, в том числе, другими психиатрическими заболеваниями было обнаружено снижение количества белка VGF. VGF необходим для адаптации к стрессовым состояниям, а также участвует в механизмах пластичности нейронов [21]. Помимо этого, у данного белка была открыта антидепрессивная активность [22].

Транстиретин (TTR) — основной переносчик тироксина. Связь между гипоталамо- гипофизарно-тиреоидной системой и развитием депрессивного расстройства до сих пор остаётся довольно дискутабельной темой, поскольку супрессия тиреотропного гормона в ответ на тиреолиберин наблюдается приблизительно у 25–30 % пациентов, а повышенный уровень анти-тиреоидных антител коррелирует с психологическим благополучием [23]. И всё же концентрация ликворного TTR у пациентов с депрессией снижена [24].

Цитоскелет нервных клеток состоит из специфических нейрофиламентов, отличающихся друг от друга молекулярной массой. Нейрофиламенты уже успели зарекомендовать себя как хороший биомаркер неврологических заболеваний. При различных патологиях метаболизма внутри нейрона, они имеют свойство накапливаться в клетке — тем самым приводя к нарушению синаптического транспорта. У людей с депрессивным расстройством было отмечено повышение концентрации цепей нейрофиламентов средней (NFM) и высокой молекулярной (NFH) массы [25]. Несмотря на то, что данное исследование несёт в себе научный интерес с точки зрения определения механизмов развития болезни, но, в целом, на данный момент данные показатели являются малоспецифичными для депрессии.

Причиной развития депрессивного расстройства может являться иммунологическое воспаление. Об этом свидетельствует повышение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и ликворе пациентов [9]. Особо пристальное внимание уделяется интерлейкинам 6 и 8. Интерлейкин 6 (IL-6) продуцируется астроцитами и глиальными клетками, возможно, что он участвует в процессах нейрогенеза в центральной нервной системе [26]. У какой-то части наблюдаемых пациентов IL-6 не изменялся и не коррелировал со шкалой MADRS, а у пожилой группы вообще был снижен — это даёт повод задуматься о зависимости данных показателей от возраста. Интерпретация значений интерлейкинов даёт широкий простор для размышлений о механизмах развития депрессии и потенциально может быть полезна в диагностике.

Гипокретин/Орексин и меланин-концентрирующий гормон (англ. melanin-concentrating hormone; MCH) — нейропептиды регулирующие циркадные ритмы, поведение и социализацию человека. Исследователи полагают, что MCH оказывает продепрессантное действие, а гипокретин, наоборот, имеет антидепрессантную активность [27]. Данное предположение пока не нашло достаточной аргументационной базы, но диагностическая ценность исследования в будущем может иметь ключевую ценность в решении вопросов адаптации к стрессовым факторам. Другие нейропептиды такие, как субстанция P (SP) и субстанция Y (NPY), также обеспечивают стресс-адаптацию. Повышение концентрации SP и NPY зачастую регистрируют во время проведения АД-терапии [28], а снижение — при резистентных к лечению хронических депрессиях [29]. Стоит отметить, что проведение исследований субстанций, тем более для использования в качестве биомаркера, требует более точных и чувствительных методов определения их концентрации. Подавление секреции кортизола надпочечниками с помощью дексаметазона (англ. dexamethasone suppression test; DST) — одна из первых описанных попыток выявления биомаркеров депрессивного расстройства. Тест хорошо выявляет предрасположенность к суицидальному поведению, к которому склонны пациенты с депрессивным расстройством в затяжной форме [30]. Современные исследования направлены на определение нарушений гипоталамо-гипофизарно-адреналовой регуляции у пациентов [31].

Биомаркеры, помимо целей диагностики и объективизации наличия психического состояния, представляют собой потенциальный объект исследования как вероятный предиктор ответа на различные терапевтические вмешательства. Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что маркеры, отражающие активность воспалительных, нейротрансмиттерных, нейротрофических, нейроэндокринных и метаболических систем, могут прогнозировать состояние психического и физического здоровья у лиц, находящихся в состоянии депрессии [32].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Овчинников С. О. — сбор и обработка материала; Касаткин Д. С. — концепция, редактирование текста.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation

All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Ovchinnikov SO — collection and processing of material; Kasatkin DS — concept, text editing.

Financing

The work was carried out without sponsorship.