Полиморфизмы гена CYP2D6 и качество послеоперационной анальгезии трамадолом после сосудистых операций

Введение / Introduction

Неразрешённой проблемой современной анестезиологии являются высокие цифры сердечно-сосудистых осложнений после некардиальных операций. В своих предыдущих работах мы показывали, что их частота весьма значительна [1–3], в особенности — в сосудистой хирургии [4–6]. Значимым фактором риска таких осложнений является выраженный болевой синдром в послеоперационном периоде [7][8]. Несмотря на то, что сосудистые оперативные вмешательства относятся к категории низкой или средней травматичности, в клинике часто наблюдается весьма интенсивный болевой синдром [9].

Стоить отметить, что при оценке качества послеоперационного обезболивания полученные результаты весьма разноречивы [10]. Одним из факторов, по которым ухудшается клинический эффект от применения наркотических анальгетиков, является наличие у пациента полиморфизмов в генах µ-опиоидных рецепторов и рецепторов катехол-О-метилтрансферазы [11–12]. Индивидуальные особенности фармакогенетики конкретного больного могут влиять на биотрансформацию лекарственных препаратов с участием с участием цитохрома Р450. Фармакогенетические особенности метаболизма антикоагулянтов, статинов, нестероидных противовоспалительных препаратов, гипотензивных средств уже нашли своё применения в клинике при выборе как самих препаратов, так и режима их дозирования [13–14].

Трамадол достаточно часто применяется для послеоперационного обезболивания в сосудистой хирургии. В ходе биотрансформации данного препарата под воздействием цитохрома Р450 (изофермент CYP2D6) образуется О-десметилтрамадол, который обладает более высоким сродством к µ-опиоидным рецепторам [15]. Полиморфизм С100T в гене CYP2D6 снижает активность изофермента и, соответственно, скорость деметилирования трамадола, а при наличии полиморфизма G1846A наблюдается полное отсутствие активности изофермента [16]. Это ведёт к снижению качества послеоперационного обезболивания, в частности, при гинекологических операциях, что мы продемонстрировали ранее [17]. На снижение качества послеоперационной анальгезии кеторолаком и трамадолом влияли полиморфизмы генов CYP2D6 и CYP2C9 после операций малой травматичности — лапароскопической холецистэктомии [18].У более возрастных пациентов в сосудистой хирургии подобные исследования отсутствуют, хотя значимость адекватной послеоперационной аналгезии подчеркивается её потенциальной ролью в профилактике кардиальных осложнений.

Цель исследования / Objective

Оценить качество послеоперационного обезболивания на основе трамадола после сосудистых операций в зависимости от наличия/отсутствия полиморфизмов гена CYP2D6, изофермента цитохрома Р450.

Материалы и методы / Materials and methods

С разрешения этического комитета ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России на базе ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» выполнили пилотное одноцентровое наблюдательное исследование. В исследование включили 78 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет 52 [49–61], которым в плановом порядке выполнялись реконструктивные операции на позвоночных артериях.

Для оценки физического статуса пациентов и риска сердечно-сосудистых осложнений использовали шкалу ASA и рассчитывали пересмотренный индекс кардиального риска.

Методика анестезии и послеоперационного анальгезии были идентичны у всех пациентов. Операции проводились в условиях общей анестезии с миоплегией и искусственной вентиляции лёгких. Для премедикации внутривенно использовали следующие препараты: фентанил (1,4 мкг/кг) и диазепам (0,14 мг/кг). Индукция проводилась пропофолом (2 мг/кг), миоплегия — рокуронием (0,6 мг/кг). Для поддержания анестезии применяли севофлуран, фентанил и рокуроний в стандартных дозировках. После операции, учитывая риск кровотечения, для мониторинга витальных показателей, проведения комплекса лечения и обследования все больные на первые послеоперационные сутки переводились в отделение реанимации и интенсивной терапии. Схема послеоперационной аналгезии, принятая в клинике для операций такого типа, была идентична у всех пациентов и включала в себя внутривенное введение трамадола (100 мг каждые 6 часов) и кеторолака (30 мг каждые 8 часов), а также парацетамол per os (1000 мг каждые 6 часов).

Болевой синдром оценивался в покое и при активизации пациентов (движение, кашель, повороты на бока) каждые 3 часа по 100-мм визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Дополнительно по Ричмондской шкале возбуждения-седации (англ. Richmond Agitation-Sedation Scale; RASS) оценивалась степень седации больных. Регистрировали наличие послеоперационной тошноты и рвоты (0 — отсутствие, 1 — симптомы тошноты, 2 — рвота).

Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) и прочих показателей состояния вегетативной нервной системы проводили с помощью кардиоинтервалографии по методике, предложенной Р. М. Баевским. Использовали аппарат ВНС-Спектр (ООО «Нейрософт», г. Иваново, Россия) с автоматическим формированием протокола исследования. В дальнейшем анализировали следующие показатели: частоту сердечных сокращений, моду (Мо), амплитуду моды (АМо), вариационный размах (DX) и индекса напряжения (ИН). Исследование проводили в одно и тоже время суток: в 18:00 накануне оперативного вмешательства при предоперационном осмотре пациента и в 18:00 после операции.

Исследование ДНК проводили методом полимеразной цепной реакции из образцов цельной крови с помощью амплификатора детектирующего ДТлайт 5 (ООО «ДНК-технология», г. Москва, Россия) и наборов реагентов «SNP-Скрин» для определения полиморфизма C100T и полиморфизма G1846A гена CYP2D6 (ООО «Синтол», г. Москва, Россия). Анализы выполнялись ретроспективно, как правило, после выписки пациента из клиники.

Для хранения полученных данных использовали базу, сформированную в программе Microsoft Excel. Для обработки данных использовали статистическую программную платформу IBM SPSS Statistics (версия 20). Учитывая отличный от нормального характер распределения, данные представляли в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (P₂₅-P₇₅). Cравнение в группах проводили для количественных признаков с помощью U-критерия Манна — Уитни, для качественных — с помощью точного критерия Фишера. Уровень значимости р в расчётах был принят равным 0,05.

Результаты / Results

При оценке гена CYP2D6 полиморфизмы были выявлены у 22 (28,2 %) больных:

• полиморфизм G1846A (замена гуанина на аденин в позиции 1846) у 18 (23,1 %) больных;
• полиморфизм C100T (замена цитозина на тимин в позиции 100) у 4 (5,1 %) больных.

На основании наличия или отсутствия полиморфизмов обследованные больные ретроспективно были разделены на 2 группы:

• группа 1 (n=56) — пациенты без полиморфизма гена CYP2D6;
• группа 2 (n=22) — пациенты с полиморфизмами гена CYP2D6.

Между группами больных не было выявлено различий по гендерному составу, антропометрическим данным, физическому статусу больных, риске периоперационных кардиальных осложнений и продолжительности анестезии (табл. 1).

Интенсивность послеоперационной боли у всех пациентов была умеренной, в единичных случаях несколько превышая принятые критерии адекватности аналгезии (30 мм в покое и 40 мм при активизации пациента) [18][19]. Однако, при межгрупповом сравнении интенсивности боли в покое у пациентов с выявленными полиморфизмами гена CYP2D6 она была выше на протяжении первых послеоперационных суток (рис. 1). Значимые отличия отмечались в 18:00, 21:00 и 09:00.

Схожая клиническая картина наблюдалась и при сравнении выраженности болевого синдрома при активизации пациентов (рис. 2). Однако различия достигали статистической значимости только на этапах 18:00 и 9:00 первых послеоперационных суток.

Статистических межгрупповых различий по частоте побочных эффектов, связанных с применением трамадола, выявлено не было. При оценке уровня седации значение по шкале RASS варьировало от –2 до 0, фактов послеоперационной ажитации не наблюдалось. Послеоперационная тошнота (как наиболее частый побочный эффект применения данного наркотического анальгетика) в 1-й группе наблюдалась у 23 (41 %) больных, во 2-й группе — у 6 (27 %), рвота — у 8 (14 %) и 2 (9 %) соответственно, однако различия не достигли статистической значимости.

Основные характеристики ВСР в обследованных группах больных представлены в табл. 2. До операции показатели между группами статистически не отличались. После операции в группе  2 были зарегистрированы значимо более низкие значения моды и, соответственно, более высокие значения индекса напряжения. Данный факт, вероятно, объясняется повышенной активностью симпатической нервной системы на фоне более выраженного болевого синдрома у пациентов группы 2.

Частота встречаемости полиморфизмов гена CYP2D6 в нашем исследовании соответствует данным литературы [15]. У таких пациентов замедляется биотрансформация трамадола и существенно уменьшается концентрации активного метаболита О-десметилтрамадола в плазме. Данный препарат активно применяется как в России, так и за рубежом, однако влияние данных особенностей на качество послеоперационной анальгезии изучено слабо [16][20]. Настоящее исследование показывает, что генетические особенности больного оказывают влияние на качество послеоперационного обезболивания на основе трамадола, что может учитываться для составления персонифицированных схем послеоперационной анальгезии с более высокой эффективностью.

Заключение / Conclusion

Качество послеоперационной анальгезии на основе трамадола зависит от генетических особенностей пациента. Частота встречаемости полиморфизмов G1846A и С100T гена CYP2D6 у сосудистых пациентов на базе ЯОКБ составила 28,2 %. У таких больных отмечался более выраженный послеоперационный болевой синдром, большая активность симпатической нервной системы. Этот факт подчёркивает актуальность определения данных полиморфизмов для составления эффективной персонифицированной схемы послеоперационного обезболивания. Такой подход потенциально может способствовать и снижению частоты кардиальных осложнений у пациентов высокого риска, однако этот вопрос требует дополнительного изучения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Соколов Д. А. — ответственность за целостность всех частей статьи, написание текста, статистические расчеты; Ганерт А. Н. — проведение анестезий, послеоперационное ведение пациентов, редактирование, сбор и обработка материала; Тимошенко А. Л. — редактирование текста; Любошевский П. А. — концепция и дизайн исследования, редактирование.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation

All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Sokolov D. A. — responsibility for the integrity of all parts of the article, description of the text, statistical calculations; Ganert A. N. — conducting anesthesia, postoperative patient management, editing, collecting and processing material; Timoshenko A. L. — text editing; Lyuboshevskiy P. A. — conceptual and design research, editing.

Financing

The work was carried out without sponsorship.