Анализ процессов регистрации и производства препаратов группы гепарина в России

Введение / Introduction

В соответствии с анатомо-терапевтическо-химическим классификатором к группе гепарина (код АТХ: B01AB) были отнесены препараты гепарина натрия, препараты низкомолекулярных фракций гепарина, гепариноидов и препараты гликопротеина антитромбин III [1]. В соответствии с Решением Совета Евразийской экономической комиссии № 89 все названные группы препаратов относятся к биологическим препаратам: гепарины являются гликозамингликанами, а антитромбин III — гликопротеином [2].

Монопрепараты гепарина натрия, зарегистрированные в лекарственных формах системного действия показаны для терапии и профилактики тромбоэмболических осложнений и тромбозов, терапии нарушений микроциркуляции (в том числе при гемолитико-уремическом синдроме), профилактике свёртывания крови при гемодиализе и применяются для обработки периферических венозных катетеров.

Монопрепараты и комбинированные препараты гепарина натрия, зарегистрированные в лекарственных формах местного действия, применяются для терапии ушибов и травм, гематом, отёков мягких тканей, при остром и хроническом геморрое.

Препараты низкомолекулярных фракций гепарина и гепариноиды применяются при профилактике и терапии тромбоэмболий, тромбозов (в том числе тромбозе глубоких вен), профилактике свёртывания крови при гемодиализе.

Препараты антитромбина III применяются для профилактики и терапии тромбозов и тромбоэмболий.

Монопрепараты гепарина натрия системного действия, препараты эноксапарина натрия, парнапарина натрия включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [3].

Для препаратов группы гепарина характерны внутривенный и подкожный пути введения, наружное применение, за исключением препаратов гепариноида сулодексида — для препаратов сулодексида доступны пероральный путь введения (используется лекарственная форма капсулы) и внутримышечный путь введения.

Изучение процессов регистрации и локализации производства гепаринов в России является важным аспектом обеспечения доступности эффективных ЛП для пациентов.

Цель исследования / Objective

Провести анализ процессов обращения лекарственных препаратов группы гепарина за 2004–2024 гг. с точки зрения темпов регистрации, в том числе по процедуре Евразийского экономического союза (ЕАЭС), и локализации производства активной фармацевтической субстанции (АФС), готовой лекарственной формы (ГЛФ).

Материалы и методы / Materials and methods

Для проведения исследования была собрана база данных в Microsoft Excel по результатам анализа 693 реестровых записей, размещённых в Государственном реестре лекарственных средств [4]. В анализ вошла история изменений и актуальные данные 95 действующих регистрационных удостоверений, 13 регистрационных удостоверений с истёкшим сроком действия, — всего 108 регистрационных удостоверения.

Полученные сведения представлены в виде столбчатых диаграмм, отражающих темпы регистрации (рис. 1–4), круговых диаграмм, отражающих локализацию производства АФС и ГЛФ (рис. 5–8) и обсуждены в тексте статьи.

Результаты и обсуждение / Results and discussion

Группа гепарина (код АТХ: B01AB) была разделена на 4 подгруппы, в зависимости от действующих веществ:

• монопрепараты нефракционированного гепарина;
• комбинированные препараты нефракционированного гепарина;
• препараты низкомолекулярных фракций гепарина и гепариноидов;
• препараты антитромбина III.

Для каждого международного непатентованного наименования и группировочного наименования приведены сведения о числе зарегистрированных препаратов, доступных лекарственных формах, наличии в перечне ЖНВЛП и сведения о числе препаратов, зарегистрированных в соответствии с процедурой ЕАЭС.

Препараты группы гепарина, не получившие регистрации в РФ на 2024 год — ревипарин натрия, данапароид натрия, тинзапарин натрия.

Наибольшее число лекарственных препаратов, имеющих регистрацию по процедуре ЕАЭС — препараты эноксапарина натрия (9 ЛП), надропарина натрия (7 ЛП), гепарина натрия — системного действия (7 ЛП), гепарина натрия — местного действия (5 ЛП), далтепарина натрия (5 ЛП) и препараты бензилникотината + бензокаина + гепарина натрия (5 ЛП) — см. таблицу.

Для следующих наименований действующих веществ не зарегистрировано лекарственных препаратов по процедуре ЕАЭС: парнапарин натрия (входит в перечень ЖНВЛП), бемипарин натрия.

На рис. 1–4 приведены столбчатые диаграммы отражающие темпы регистрации препаратов группы гепарина в целом (рис. 1), монопрепаратов нефракционированного гепарина (рис. 2), комбинированных препаратов нефракционированного гепарина (рис. 3) и препаратов низкомолекулярных гепаринов и гепариноидов (рис. 4).

Годы наиболее активной регистрации всех препаратов группы B01AB — 2011 (11 одобренных ЛП), 2017 (8 одобренных ЛП) и 2023 год (9 одобренных ЛП).

В 2011 году высокие темпы регистрации были обеспечены комбинированными препаратами нефракционированного гепарина в местных лекарственных формах для терапии ушибов, травм и геморроя, в 2017 году — монопрепаратов гепарина натрия для профилактики и терапии тромбозов и тромбоэмболических осложнений, в 2023 году наиболее высокие темпы регистрации наблюдались в группе препаратов низкомолекулярных фракций гепарина и гепариноидов.

Среднегодовые темпы регистрации препаратов группы гепарина были оценены за следующие пятилетние периоды времени и составили в абсолютных значениях (число одобренных лекарственных препаратов):

• с 2012 по 2016 гг. — 3 ЛП;
• с 2016 по 2020 гг. — 4 ЛП;
• с 2020 по 2024 гг. — 5,25 ЛП.

Наибольшие темпы регистрации наблюдаются в период времени с 2020 по 2024 гг. — в среднем за год одобряется 5,25 лекарственных препарата.

Для оценки локализации производства АФС были изучены сведения 95 действующих регистрационных удостоверений. Локализация производства АФС гепарина натрия сосредоточена в Китае: более 70 % АФС гепарин натрия синтезируется в Китае и более 40 % — АФС низкомолекулярных гепаринов.

Известны сведения о строительстве в ближайшие годы в России трёх производственных площадок по производству АФС гепарина натрия: китайской компанией «Хэбэй Чаншань Биокемикал Фармасьютикал Ко. Лтд» в Республике Башкирия [5], российскими компаниями ООО «Фармасинтез-Коми» в Республике Татарстан (г. Набережные Челны) [6] и ООО «Северный океан» в Подмосковье (г. Воскресенск) [7].

На рис. 5–6 приведена структура локализации производства АФС «гепарин натрия».

Для производства дополнительных компонентов комбинированных препаратов гепарина используются производственные площадки следующих стран:

• бензилникотинат — Россия, Индия;
• бензокаин — Россия, Китай;
• декспантенол — Россия, Великобритания, Германия;
• диметилсульфоксид — Россия, США;
• преднизолон — Россия, Китай, Франция;
• лауромакрогол 400 — Россия, Швейцария;
• фосфолипиды — Германия;
• эсцин — Италия;
• троксерутин — Китай, Чехия, Франция;
• лидокаин — Индия.

Для оценки локализации производства готовой лекарственной формы учитывались следующие процессы: производство ГЛФ, производство ГЛФ и растворителя и осуществление всех стадий производства.

Процессы выпускающего контроля качества, упаковки, фасовки не учитывались для оценки локализации производства в данном исследовании.

Среди лидеров по производству ГЛФ препаратов группы гепарина — российские компании (75,4 % всех зарегистрированных препаратов гепарина производится в России и 65,1 % всех зарегистрированных препаратов низкомолекулярных фракций гепарина).

Производство АФС единственного зарегистрированного в России препарата антитромбина III реализуется в Австрии, ГЛФ — в Австрии и Германии.

Возможность проведения полного цикла производства возможна на территории России для 20 лекарственных препаратов группы гепарина из 95 (21 %), в основном таким образом производят препараты низкомолекулярных фракций гепарина (13 наименований препаратов из 20) следующих наименований — надропарин кальция (5 наименований), эноксапарин натрия (4 наименования) и далтепарин натрия (4 наименования).

Заключение / Conclusion

Получены сведения о темпах регистрации препаратов группы гепарина в абсолютных значениях за следующие пятилетние периоды времени: 2012 по 2016 гг. — 3 ЛП; 2016 по 2020 гг. — 4 ЛП; 2020 по 2024 гг. — 5,25 ЛП.

Годы наиболее активной регистрации — 2011 (11 одобренных ЛП), 2017 (8 одобренных ЛП) и 2023 год (9 одобренных ЛП).

В 2011 году высокие темпы регистрации были обеспечены комбинированными препаратами нефракционированного гепарина в местных лекарственных формах, в 2017 году — монопрепаратов гепарина натрия, в 2023 году — препаратами низкомолекулярных фракций гепарина и гепариноидов.

Локализация производства АФС гепарина натрия сосредоточена в Китае: более 70 % АФС гепарин натрия синтезируется в Китае и более 40 % — АФС низкомолекулярных гепаринов.

Число препаратов, для которых поставщиком АФС заявлены только российские компании — 3 из 95. На текущий момент известно о строительстве трёх производственных площадок по производству АФС гепарина на территории России.

Установлено, что для каждого пятого препарата группы гепарина существует возможность проведения полного производственного цикла на территории России. Производство ГЛФ препаратов группы гепарина в значительной степени локализовано в России (74,3 % для препаратов гепарина натрия и 44,9 % для препаратов низкомолекулярных фракций гепарина).

Таким образом, анализ процессов регистрации и производства ЛП группы гепарина в России за последние 20 лет позволил выявить ключевые тенденции, влияющие на доступность данных лекарственных препаратов для пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Financing

The work was carried out without sponsorship.

Authors’ participation

All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication.