Опыт противовирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом С и метаболическим синдромом

Исследование проходило на базе ГБУЗ ЯО «Областная инфекционная клиническая больница» с 2015 по 2023 годы. У всех больных диагноз хронического гепатита С (ХГС) верифицирован на основании серологического маркерного спектра и полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также длительности заболевания более 6 месяцев. К компонентам метаболического синдрома (МС) относились: абдоминальное ожирение (обхват талии у мужчин >94 см, обхват талии у женщин >80 см), дислипидемия (триглицериды ≥ 1,7 ммоль/л, ХС-ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин) или лечение дислипидемии в анамнезе, артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.) или лечение артериальной гипертензии в анамнезе, глюкоза натощак ≥ 5,6 ммоль/л. Всем больным при поступлении в стационар назначался стандартный комплекс клинико-лабораторного и инструментального обследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ крови на генотип HCV и вирусную нагрузку, УЗИ органов брюшной полости).

Терапия с комбинацией отечественных препаратов интерферона альфа-2b и синтетического аналога нуклеозидов (рибавирин)

Интерферон альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю внутримышечно и рибавирин в дозе 1 г в сутки назначались 25 пациентам (15 мужчин и 10 женщин) с ХГС в течение 24 недель. Всем пациентам до начала терапии был проведен комплекс обследований для исключения патологии со стороны щитовидной железы, аутоиммунных заболеваний и новообразований. На УЗИ печени было выявлено увеличение органа и диффузные изменения паренхимы, без признаков цирроза и портальной гипертензии. Средний возраст больных составил 35 лет, большинство из них имели 3 генотип (15 человек), у 7 определился 1b генотип, у 3–2 генотип соответственно. Продолжительность заболевания в среднем была 5 лет. Вирусная нагрузка по данным ПЦР была умеренной у 15 и высокой у 10 пациентов. Активность трансаминаз превышала нормальные показатели в 2–3 раза. Результаты переносимости и эффективности терапии оценивались через 4, 12 и 24 недели от начала лечения. Ряд пациентов с 3 генотипом вируса прошли обследование через 6 месяцев после окончания терапии для определения наличия или отсутствия у них стойкого вирусологического ответа на проведённое лечение.

На фоне терапии гриппоподобный синдром отмечался у всей группы больных в первые 2 недели от начала инъекций интерферона альфа-2b, однако у 10 пациентов его продолжительность была более 8 недель. Значительного снижения эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов не было ни в одном случае, поэтому снижения дозы или отмены препаратов не потребовалось. У 5 больных появились умеренные диспепсические явления в виде тошноты, неустойчивости стула. На фоне лечения интерфероном альфа-2b и рибавирином на 4 неделе происходило снижение аминотрансфераз у 95 % больных, у 17 из них в эти же сроки отмечено исчезновение вирусной РНК из сыворотки крови. Не ответили на данный вариант терапии 5 пациентов с 1b генотипом вируса. При обследовании группы на 12 и 24 неделю, возобновления репликативной активности у больных с быстрым вирусологическим ответом выявлено не было. При проведении УЗИ органов брюшной полости на 24 неделе лечения у всех пациентов отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров печени. У 14 пациентов с 3 генотипом вируса через 6 месяцев после окончания терапии РНК вируса гепатита С (ВГС) в крови не определялась, а уровень ферментов цитолиза был в пределах нормы.

Таким образом, комбинация интерферона альфа-2b и рибавирина является высоко эффективной в терапии ХГС, особенно у лиц с 3 генотипом, у которых был отмечен быстрый вирусологический ответ. Переносимость препаратов удовлетворительная, что позволило проводить терапию без коррекции доз и избежать отмены. У 93 % пациентов с 3 генотипом вируса был выявлен стойкий вирусологический ответ. Динамика компонентов метаболического синдрома представлена в табл. 1.

Таким образом наблюдалось достоверное снижение абдоминального ожирения и уровня триглицеридов (p<0,05). Показатели ЛПНП, ЛПВП и глюкозы достоверно не изменялись. При этом отмечается небольшое нарастание показателя АД, что связано с развитием гриппоподобного синдрома. Так изменения касались в основном пациентов с 3 генотипом вируса, что подтверждает «вирусный» генез развития данных компонентов МС.

Комбинированная терапия пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином

В исследовании приняли участие 52 больных ХГС, не получавших ранее лечение препаратами интерферона альфа. Больным назначались пэгинтерферон альфа-2a в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно и рибавирин в дозе 800–1200 мг (в зависимости от массы тела) внутрь ежедневно в течение 24–48 недель. Характеристика и результаты лечения больных представлены в табл. 2.

У всех больных в первые месяцы лечения наблюдался гриппоподобный синдром различной степени тяжести, слабость и раздражительность. До окончания лечения субфебрилитет в дни инъекций пэгинтерферона альфа-2a сохранялся у 15 больных. Умеренное выпадение волос наблюдалось у 28 (54 %) больных, преходящая депрессия лёгкой степени — у 10 (19 %) человек, гиперемия в местах инъекций — у 25 больных (48 %).

Средняя степень снижения гемоглобина составила 30,4±10,5 г/л. Снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л наблюдалось у 9 (17 %) больных. У 5 больных отмечалась нейтропения менее 750000 клеток/мкл, что потребовало временной отмены препаратов. Субклиническое течение гипотиреоза имело место в 5 (10 %) случаев, что не потребовало назначения гормональной заместительной терапии.

Снижение массы тела отмечалось у подавляющего большинства больных и составило в среднем 8±4,3 кг. Такие же изменения касались и индекса массы тела, а также окружности талии и бедер. Значительная потеря веса наблюдалась у 2-х больных и составила соответственно 16 и 18 кг (16 и 23 % соответственно).

Таким образом, при использовании в лечении ХГС комбинации пэгинтерферона альфа-2a и рибавирина, у больных 1 генотипа устойчивый вирусологический ответ (УВО) был достигнут в 75 % случаев, а у пациентов с генотипами 2–3 в 88 %, что соответствует данным литературы [1]. Побочные явления в большинстве случаев носили преходящий характер и не требовали отмены лечения. Динамика компонентов метаболического синдрома представлена в табл. 3.

Наблюдалось достоверное снижение абдоминального ожирения и уровня триглицеридов (p<0,05). Показатели ЛПНП, ЛПВП и глюкозы имели тенденцию к уменьшению. При этом отмечается небольшое нарастание показателя АД, что связано с развитием гриппоподобного синдрома. Так изменения касались в основном пациентов со 2 и 3 генотипами вируса, что подтверждает «вирусный» генез развития данных компонентов МС.

Комбинация ингибитора неструктурного белка ВГС даклатасвира и ингибитора сериновой протеазы белков ВГС асунапревира

В исследовании принимали участие 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин), которым по жизненным показаниям была назначена схема препаратов. Всем больным до начала терапии проводилось исследование на мутации устойчивости методом прямого секвенирования. Для регистрации нежелательных явлений (НЯ) разработана анкета для пациентов. Даклатасвир относится к группе ингибиторов неструктурного белка NS5A. Асунапревир — ингибитор сериновой протеазы NS3/4A. Схема зарегистрирована в РФ для терапии ХГС при 1в генотипе вируса (даклатасвир 60 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи и асунапревира 100 мг два раза в сутки независимо от приёма пищи). Курс лечения составил 24 недели.

В исследуемой группе у 1 пациента были обнаружены мутации вируса R30Q и L31M, связанные с устойчивостью к ингибиторам NS5A-белка. Однако у всех пациентов после лечения — достигнут стойкий вирусологический ответ.

Из нежелательных явлений отмечались: тревожность, быстрая утомляемость, головокружение, сухость во рту, изменение аппетита, тошнота, запор, диарея, боли в суставах, повышение АД, облысение. Выраженность НЯ была минимальной.

В биохимическом анализе крови у 1 пациента выявлено повышение уровня билирубина до 25 мкмоль/л на 12 неделе лечения и у 2-х пациентов повышение АЛТ до 2-х норм на 16–17 неделе.

Таким образом, эффективность терапии даклатасвиром и асунапревиром является высокой в группе больных с 1b генотипом. Переносимость данного терапевтического варианта была хорошей. Выявленные НЯ соответствуют описанным в литературе [2][3]. Активность АЛТ снижалась несмотря на продолжение терапии. Исходная мутация резистентности не повлияла на результат лечения. Динамика показателей метаболического синдрома представлена в табл. 4.

Лечение хронического гепатита С, обусловленного вирусом генотипа 1, ингибитором сериновой протеазы ВГС нарлапревиром, бустированный ритонавиром, в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином

В программе лечения приняли участие 80 пациентов (45 мужчин и 35 женщин). Алгоритм терапии, принятый в ГБУЗ ЯО «Областная инфекционная клиническая больница» в 2016–2018 гг. предполагал комплексное использование основных лекарственных средств — пегилированный интерферон, рибавирин, в сочетании с препаратами прямого противовирусного действия. Схема лечения: нарлапревир (по 2 таб. х 1 раз в сутки) 84 дня, ритонавир (по 1 таб. х 1 раз в сутки) 84 дня, рибавирин (по 2 капс. утром, 3 капс. вечером) 168 дней и пэгинтерферон альфа-2a (1 раз в неделю п/к) 168 дней. Курс терапии длился 168 дней (24 недели): первые 84 дня все вышеуказанные препараты, следующие 84 дня только рибавирин в сочетании с пэгинтерфероном альфа-2a.

Нарлапревир является пероральным ингибитором NS3 — сериновой протеазы гепатита С, подавляющим вирусную репликацию в инфицированных клетках мишенях [4]. У всех пациентов получен УВО, подтверждённый отрицательным результатом качественного метода ПЦР — диагностики в динамике. Динамика показателей компонентов метаболического синдрома представлена в табл. 5.

Наблюдалось достоверное снижение абдоминального ожирения, уровня триглицеридов и ЛПНП (p<0,05). Показатель ЛПВП достоверно повышался (p<0,05). Уровни глюкозы и АД имели тенденцию к уменьшению.

Применение безинтерферонового режима препаратом прямого противовирусного действия: паритопревир/ритонавир — омбитасвир — дасабувир в лечении больных хроническим гепатитом С, обусловленным вирусом генотипа 1

40 пациентов (25 мужчин и 15 женщин) получили терапию хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия: дасабувир 250 мг (2 таблетке в день), омбитасвир 12,5 мг, паритапревир 75 мг, ритонавир 50 мг (по 1 таблетке в день). Курс терапии 12 недель. У всех пациентов получен УВО, подтверждённый отрицательным результатом качественного метода ПЦР — диагностики в динамике. Нежелательных явлений во время терапии выявлено не было.

Этот режим одобрен для лечения больных ХГС генотипа 1, в том числе с компенсированным циррозом печени, в декабре 2014 года в США под названием «Viekira Pak» и Канаде, в январе 2015 года — в Европе [5]. Препараты, входящие в схему 3D, относятся к основным классам препаратов прямого противовирусного действия. Сочетание трёх препаратов разных классов позволяло добиться высокой эффективности и преодолеть проблему резистентности, свойственную препаратам первого поколения [6]. Данный режим характеризовался высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности. Динамика компонентов метаболического синдрома до и после лечения представлена в табл. 6.

Заключение / Conclusion

Среди использованных схем противовирусной терапии, только препараты, содержащие интерферон, приводили к изменениям в компонентах метаболического синдрома. Наблюдалось достоверное снижение абдоминального ожирения и уровня триглицеридов (p<0,05). Показатели ЛПНП, ЛПВП и глюкозы имели тенденцию к уменьшению. При этом отмечалось небольшое нарастание показателя АД, что связано с развитием гриппоподобного синдрома. При этом изменения касались в основном пациентов со 2 и 3 генотипами вируса, что подтверждает «вирусный» генез развития данных компонентов МС.

Максимально на уменьшение компонентов МС влиял нарлапревир, бустированный ритонавиром, в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином. Схема, применяемая при 1 генотипе, достоверно снижала показатели абдоминального ожирения, уровня триглицеридов и ЛПНП (p<0,05). При этом уровень ЛПВП достоверно повышался (p<0,05), а показатели глюкозы и АД имели тенденцию к уменьшению. Таким образом, данная схема ПВТ достоверно влияет на все компоненты метаболического синдрома при 1 генотипе вируса, которому в литературе не придаётся роль в индуцировании метаболических нарушений [7][8].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Бохонов М. С., Коклюшкина А. А., Ситников И. Г. — концепция и дизайн исследования, оформление рукописи; сбор и обработка материала, оформление рукописи.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interest.

Authors’ participation

All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Bokhonov MS, Koklyushkina AA, Sitnikov IG — concept and design of research, manuscript design; collection and processing of material, manuscript design.

Financing

The work was carried out without sponsorship.